药企在儿科用药依从性中的角色 儿童用药依从性

在过去的几十年间，大家对于药物依从性差这个话题几经争论，对其感兴趣度也与日俱增，直至今日，这个话题依然是制药行业最重要的考虑因素之一。在2012年的一项研究中推测，在美国，医疗总支出中的8%（逾2,000亿美元）属于不当用药或非必要用药。 尽管许多患者仍将饱受依从性差的影响，但对儿童的影响尤其突出。

儿童患者始终是一个难题，不仅仅因为儿童处于成长波动期，还包括看护者及治疗地点等都是不可测的变量。仅在美国，国家中毒数据系统（NPDS）每年就收到逾20万例院外错误用药的报告，因此自2003年起，美国中毒控制中心（AAPCC）建立了专门的数据库。

改善药物依从性需要所有相关方的积极参与。药企很好的定位在通过改变，如：改进配方、简化给药方案和改善包装等，来增加看护者的便利性和博得更多的理解。

大剂量的挑战

儿童和青少年患者由于生理限制，对于大剂量药物的吞咽有一定的困难，这让药企着手考虑使用替代的给药方式；不同口味或有限的口味偏好也是一个挑战。同时，糖浆和悬浮液的问世为药企提供了更大的灵活性，这样一来可以根据体重来调节剂量，或改变药物的口味。尽管如此，剂量的衡量还是一个问题，一旦儿童抗拒还很容易把药翻洒，而且对于不同剂量的跟踪也非常困难。为了能确保剂量，药企提供了小量杯、调羹、口内注射滴管等，用以提高剂量的准确性，同时减少家用衡量设备（如：茶匙）的使用。

在2002-2012期间，美国国家中毒数据系统（NPDS）所收录的错误用药事件中有超过80%是针对液体药物的使用，同时，错误用药剂量事件中有超过20%是使用了双倍剂量。除了糖浆和悬浮液外，药企还提供了多种剂型方便选择，如：片剂/胶囊、咀嚼片、颗粒和/或针剂等，这些都能帮助把和液体药物剂量相关的事件减少到最少。但药物大小和剂量的准确性只是众多问题中的冰山一角。

由于生理上的差异，很多辅料可能不适合儿童患者，这对药企和生物制药公司来说又是另一种全新的挑战。儿童在成长过程中食道直径变化相当巨大，最大可能相差1900%；如果要针对儿童不同生长阶段来设计药物的大小，可能需要100种。儿童之间的药代动力学差异也非常大，包括：药物代谢、运输表达，肾清除率，胃肠通透性及药物的吸收率（基于表面积计算）。由于这些差异在不断变化，因此很难确保所服用的药物能符合毒理学及辅料的要求，而全面了解药代动力学对儿童患者的影响显得尤为重要。不过儿科用药的测试会增加研发成本，而且这部分成本在近年开始增长。

市场挑战

药企在很久以前就评估过儿科用药市场，显然这一细分市场对药企的财务贡献相当小。为了更好的了解这一复杂状况，在最近的一项研究中揭示了儿童患者所面临的独特困难，经同意，这项研究针对7岁及以上能独立表达赞同和反对的儿童患者，研究显示，哪怕是最普通的行为都会为儿童患者带来困难，如：抽血和取尿样等。FDA正在增加对儿童患者的研究以期患者和药企都能获益。尽管药企要为这些研究承担更多的责任，但这些研究能在日后帮助医生做出明智的决定，并能让患儿的看护者倍感安心。

值得注意的是， 儿童最佳药物法（BPCA）要求药企自愿提供6个月的针对儿童患者用药研究，包括含有相同活性成分的不同药物形式和不同制剂。药企和FDA都能通过BPCA来启动儿童用药试验，当然，FDA会最大程度的考虑药物能为患儿带来的获益。但可惜的是，上世纪90年代，这个自愿举措并没有带来任何结果，导致FDA开始在自愿研究的基础上考虑使用强制手段，并于之后的2003年颁布了儿童研究公平法案（PREA）。该法案（PREA）旨在保护儿童患者的利益，如果FDA认为某个药物可能被用于儿童患者或儿童患者可能从中获益，则根据PREA法案，FDA有权要求药企和生物制药公司提供相关的儿童患者的研究。

患者友好型包装和药物说明书

除了临床试验外，药企还可以通过改进产品的内外包装来有效改善患儿的依从性。2016年Nice Insight CDMO 的外包研究显示，很多药企已经开始寻求合作伙伴来解决这方面的问题；有42%的被访者表示，他们把依从性解决方案外包给合作伙伴，还有39%的被访者把儿童抵抗和依从性提示包装外包给合作伙伴。

对于内包装来说，一次性包装可谓是一个能有效减少剂量错误的有效方案。几乎所有类型的患者都能从简单、剂量准确的一次性内包装获益，儿童可能在不同地点由不同看护者照顾，现代生活追求的是行动自如，便于携带的一次性包装可以确保服药的准确性，而不用考虑谁该为调整剂量负责。

此外，一次性包装比较适用于口服药、外用药和针剂类药物。而泡罩和袋装多用于固体药（如：胶囊、凝胶、片剂等），这些同样方便按个人剂量分装，也便于携带。解决方案中认为悬浮液、条状包装药物、凝胶和粉剂等无需使用给药装置，因此比较理想，当然必须使用牢固的包装材质以便安全生产、运输和由看护者处理，同时，患儿也能方便的拆开这类包装。条状包装还能有效减少药物的翻洒。除此以外，单剂量的独立包装无疑更加卫生，而且独立包装也不会引发药物的二次污染。最后，单剂量的独立包装还能带来药代动力学的获益，如：由于无需做额外的保存处理，相关成分就不会添加在药物内。

包装上的内容是否可读也是影响患者依从性的重要因素。药物说明书是对医生、医疗从业人员和看护者的用药指导，因此，在用药期间说明书都会被保存好。一项由BPCA和PREA主导的研究中提供了几种药物的剂量说明。突出剂量调节的变化可以改善处方的准确性和剂量调节的有效性。和10年前相比，近年来涌现的儿科药物研究中，大约有80多种药物更新了说明书，其中包括最常用的儿科非处方药布洛芬，之前布洛芬的说明书上没有针对2岁及以下患儿的剂量说明，除布洛芬外，同样更新说明书的还有雷尼替丁、开瑞坦糖浆和不同剂型的法莫替丁等。

尽管针对儿科用药的研究已经取得了长足进展，但依从性还远不理想。除了更多的关注这个问题，研究人员还应采取措施以保障患儿的安全性。FDA 将继续和药企及生物制药企业合作，以增加对儿童患者的研究，检查内容从研究的伦理学到儿童肿瘤患者的临床试验，同时联手美国儿科学会，让医生了解说明书的更新以及说明书上任何可能影响患儿的改进。最终，这些努力能给患儿带来希望，同时让患儿的父母对于治疗方案感到更加安全。