诺奖计算生物学，跨界国产肽原料创新

去年的毛囊活力肽，今年的肌光肽C、裸藻活力肽，禾美生物又获奖了（荣格技术创新奖），还一下捧走了两座奖杯。
 

「肌光肽C」是2020年下半年才立项，基于新规的备案要求，在不到一年时间就完成了原创研发、功效验证、数据收集全套动作。

如此高速高质量的原创研发，让我们不得不关注到禾美生物背后的基于“计算生物学”的研发平台——ACRDC，以及其日渐成熟的产学研转化思路。

 
9月5日，我们参加了由浙江清华长三角研究院衰老科学创新研发中心(AGECODER&DCENTER，ACRDC)主办的第三届生物活性肽前沿技术转化研讨会(Symposium for Advancing Translational Technology for Bioactive Peptides，ATBP)。一批国内外专家齐聚嘉兴，共同探讨当前活性肽领域的基础研究、技术工艺、产品创新、产业落地等产学研融通体系。

诺贝尔奖得主、计算生物学家Michael Levitt教授，介绍了计算生物学与人工智能这一新兴学科的发展；北京工商大学何聪芬教授，从五个方面阐述了对推动功效化妆品力和消费者认知的看法。

 计算生物学，原用于新药开发领域，尤其是分子模拟、计算机辅助药物设计、寻找药物靶点等，是药物研发的利器。ACRDC将这一工具引入大健康消费品行业，以推进国产原料的快速创新。

ACRDC已经建立的三项创新工具：
1.自有的天然动植物活性肽数据库。
2.活性肽人工智能设计平台：通过AI深度学习和计算机辅助手段，将生物信息学、分子动力学模拟等，应用于合成多肽的开发。
3.CNAS认证的体外安全测试，以及临床级功效性筛选验证平台，使禾美生物得以以药物开发的形式，快速筛选多肽的候选分子。

 

▲ACRDC活性肽智能数据库I.P.A.D.登陆界面

为何选择拥挤的“肽赛道”？

“活性肽由构成人体蛋白质的氨基酸排列缩合组成，广泛分布于人体各个组织，满足高效性、功效多样性、使用安全性的三大特点，且可以灵活来源于天然动植物提取、合成生物学发酵以及化学合成，因此具有良好的延展和创新空间。”禾美生物CTO、ACRDC技术负责人李钧翔博士介绍说。

多肽在功效护肤中的应用历史可以追溯到上世纪80年代，帮助成功塑造了多个国际经典爆款。例如，德国CLR旗下富含氨基酸小分子活性肽类成分的二裂酵母发酵产物溶胞物，被先后应用在雅诗兰黛小棕瓶和兰蔻小黑瓶中；路博润旗下Lipotec的Argireline®（乙酰基六肽-8，Acetyl Hexapeptude-8）创造性的引入了类肉毒的概念和理性化分子设计思路，通过国际品牌的深度应用，使得“可涂抹的肉毒素”概念深入消费者。

“目前在业内耳熟能详的活性肽类原料大约在10个左右，而国产非特化妆品备案平台上有关‘肽’的产品备案数已超7万条。”李钧翔博士表示。

活性肽的过度同质化使用，已经让消费者产生认知疲劳。国产肽原料又多为仿制，或直接生产专利过期分子。原创的匮乏，导致上游吃不到红利，品牌吃不到溢价。

做国产原料的持续性“原创”输出

禾美生物从2018年开始打造活性肽原创研发体系：与清华长三角研究院成立联合研发中心——ACRDC，与2013年诺贝尔奖得主、计算生物学家迈克尔莱维特成立院士工作站，与清华大学生命学院、北京工商大学、福州大学建立横向转化课题，逐步形成了活性肽领域全球领先的产学研转化体系。

除了搭建基于计算生物学和AI技术的研发平台，ACRDC还将活性肽从基础创新到产业转化总结出一套公式：识别（identification）、模拟（Simulation）、匹配（Matching）、重设（Reset）。

I.S.M.R四个环节的联动，保障了ACRDC平台的持续性的创新输出。

识别（Identification）
从皮肤问题机理出发，识别相关分子信号与关键靶点。ACRDC聚焦于对皮肤抗衰机制进行更深层次溯源，从皮肤中不同层级的细胞类型，到每个细胞中关键蛋白靶点与抗衰下游信号的关联，由底层出发，精准识别皮肤问题的靶点和可量化的评价标准。

模拟（Simulation）
ACRDC分别建立了天然活性肽生物技术平台和面向单体活性肽分子的“AI+分子模拟”计算设计平台。
1、天然活性肽生物技术平台允许我们不依赖天然动植物资源的基础上，分离关键细胞或组织、进行体外可控培养、模拟各类发酵环境，用于下游鉴定匹配出针对皮肤问题靶点，并能有效调控皮肤问题关键指标的天然活性肽成分。
2、单体活性肽分子设计平台率先使用了结合“AI+分子模拟”的虚拟筛选与理性化设计技术。该技术由2013年诺贝尔化学奖得主Michael Levitt教授合作指导，沿用多肽药物开发的逻辑，直接从分子靶点结构启程进行活性肽候选成分的发现。

匹配（Matching）
ACRDC将所得的候选活性肽原料分子与细胞模型实验验证平台匹配，对实际的安全性与功效性进行量化评价。ACRDC安全与功效验证平台通过国家CNAS认证（编号：L15182）和ISO9001/27001认证，为原料开发保驾护航——超过30项功效评价指标，7项核心理化指标检控，以及超过5项安全性评价，从通过生化反应、体外细胞试验、人体功效评价多维度，量化筛选出适用于不同抗衰场景的优选活性肽成分。

重设（Reset）
模拟和筛选出最优的活性肽成分后，ACRDC通过合成生物学等技术，将有效的活性肽成分进行高效、绿色化生产。基于中试和量产后的活性肽原料，ACRDC自有的配方实验室将其应用于配方剂型研究和广泛的消费者测试，重设（Reset）健康皮肤体系。

有了平台，也磨好了工具，禾美更多要做的就是找准市场空白，捋顺研发思路。

这次的2个新原料——肌光肽C（VitaPep C）和裸藻活力肽（EuCalm Pro），就是凭借ACRDC独有的技术平台，以及清晰的研发思路，从200多个参赛技术中脱颖而出，成为今年为数不多的、一家公司捧走双料奖杯的企业。

 

左：浙江清华长三角研究院衰老科学创新研发中心研究员徐明  

中：禾美生物CTO，浙江清华长三角研究院衰老科学创新研发中心技术负责人李钧翔博士  

右：浙江清华长三角研究院衰老科学创新研发中心研究员夏春鑫

思路一：溯源经典美白原料

“L-抗坏血酸（原型VC）抗氧化的明星成分，但一直存在稳定性和透皮性差等缺点。因此实际应用的是各类Vc衍生物如AA2G等，提高了稳定性，但牺牲了Vc本身的功效。没有一种衍生物可以两者兼得。” ACRDC研究员徐明介绍说。

“氨基酸的排列可以获得不同的功效，我们由此联想是否能将Vc和氨基酸多肽进行融合再设计。最终我们得到了一个全新结构的抗坏血酸多肽衍生物，能兼具VC美白和肌肽抗衰的优异功效，解决了传统VC结构的稳定性问题，并赋予VC更多样化的功效可能。”

 「肌光肽C」的功效表现：

1. 在同浓度情况下，肌光肽C大大提升了VC的稳定性。

2. 肌光肽C具有显著的美白功效，并在部分指标优于金标准成分如3-O-乙基抗坏血酸（3-O-Ethyl Ascorbic Acid）和4-甲氧基水杨酸钾 (4-MSK)。
 

3. 肌光肽C在个多维度指标上达到显著抗衰修护效果，并在部分指标优于经典的肌肽和VC衍生物物理混合协同作用，实现“1+1>2”。

4. 多肽基团结构赋予VC更多样的功效。
比如在UVA损伤保护细胞模型中，更好地清除ROS和提高细胞活率；在双氧水损伤修复细胞模型中，进一步提高细胞活率和ROS下调幅度；........

思路二：将裸藻引入婴童湿疹

近3年我国婴童洗护销售利润率均在11％以上，婴童护肤正在迎来消费升级，而婴童的皮肤问题中，湿疹、尿布疹占到7成以上。裸藻活力肽正是瞄准这一市场空白。

“目前主流的婴童产品多以传统草本植提为主，我们差异化选择了可食用保健品级的海洋原料——细小裸藻。裸藻和银杏一样，是生物界的‘活化石’，繁衍超过了5亿年的极强生命体，具有良好的对外界的抵御体系。”ACRDC研究员夏春鑫表示。

“确定原料体系后，我们找到了中科院水生所藻类技术专家王斌梁博士合作，对裸藻的培养条件进行了深度探索，再结合特色蛋白质精准酶解技术，最终筛选获得了一种富含天然蛋白多肽因子、氨基酸等活性成份的浓缩提取物，并通过研究证明了其具备显著的湿疹及尿布疹抵御功效。”
 

▲与竞品打造差异化

「裸藻活力肽」的功效表现：

1. 裸藻活力肽具有屏障保护、抗氧化能力。在体外细胞模型中，针对细胞屏障损伤，裸藻活力肽能提升25.2%细胞活力；裸藻活力肽抵御细胞氧化损伤的效果，能达到地塞米松药物推荐浓度功效的56.3%。
  

2. 全基因调控分析发现，裸藻活力肽能显著下调炎症关键通路NF-κB信号通路，此外研究发现裸藻活力肽对炎症的抑制作用，达到地塞米松药物推荐浓度功效的52.8%。
 

3. 在针对婴童护理时，裸藻活力肽能显著改善湿疹和尿布疹的受损情况，分别达到药物地塞米松推荐浓度功效的45.1% 和56.9%。

 

▲3D皮肤-尿布疹模型
 

▲3D皮肤-湿疹模型

4. 作为可食用级保健品来源，裸藻活力肽安全度极，已通过5项欧盟OECD标准检测。

“除了针对性的市场定位和差异化选择，禾美生物的ACRDC研发平台，允许我们可以高效的分析和评估多种生物技术培养条件下，裸藻体内天然活性肽分子的富集能力以及针对敏感舒缓场景的功效表现。”夏春鑫表示。

关于禾美生物

禾美生物科技（浙江）有限公司主要从事战略新兴产业——专注于衰老机制和生物活性肽的研发以及大健康产品转化，旗下清华长三角研究院衰老科学创新研发中心具备全球领先的活性肽A.I.智能识别和筛选大数据库，同时，禾美参与制定行业团体标准5套，拥有管理体系认证两项，并成功孵化了科洱美、科若诺、禾洱盛、清谷、咕咚时间五大品牌，提供基于生物活性肽的健康解决方案。

研发中心联合清华大学、北京工商大学、福州大学、云南农业大学等知名学术机构研发优势，逐步打造集前沿科技转化，产品研发为一体的高效生态模式。研发中心拥有6位业界资深专家组成的科学顾问团，覆盖基础科研领域和转化应用领域，其中首席科学顾问由2013年的诺贝尔奖得主Michael Levitt担任。