再探玻色因：“前小后大”or“前大后小”

1个玻色因，搅动原料市场。今天来看一份新思考。

通过重复欧莱雅相同合成工艺及其相关专利，得出玻色因（β，S）构型在化合物中比例越高，生物活性越好，同时也证明HPLC中出峰顺序靠前的为S非对映异构体，即符合“前大后小”比例的玻色因功效更好。

▶ 构 效 关 系 ◀

玻色因

INCI：羟丙基四氢吡喃三醇

一个化合物所表现出来的安全性、生物活性（功效）与其立体结构具有紧密的联系，不同的立体结构可能表现出不同的活性，甚至有可能表现出相反的活性，因此构效关系（SAR，Structure-Activity Relationships）也成为当下护肤活性物研发不可忽视的重要工作。

从活性物化学结构对生物活性影响的程度，通常分为结构非特异性化合物和结构特异性化合物。结构非特异性化合物指生物活性主要受化合物理化性质的影响；结构特异性化合物指生物活性依赖于化合物分子的特异化学结构，及其按某种特异的空间相互排列的关系。

从欧**发表的一系列研究成果及文章中，可以了解到羟丙基四氢吡喃三醇为结构特异性化合物，因此，其立体结构就成为我们关注和研究的重点。

羟丙基四氢吡喃三醇结构中含有多个手性碳原子，其中多为母核上的碳原子，但由于合成过程中起始物料结构的特异性选择，母核上的手性碳原子的空间排列是相对固定的，其中1位端基碳为β构型，这在行业内基本已达成共识，因而糖苷配基（羟基丙烷）中7位手性碳的构型就成为决定羟丙基四氢吡喃三醇生物活性的关键，这一点从欧**2009年在《Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters》期刊上发表的题为“Synthesis of Pro-XylaneTM: A newbiologically active C-glycoside in aqueous media”（以下简称文献）的论文中也可以得到证实。

▶ 立体构型与生物活性的讨论 ◀

欧**文献中提到当非对映异构体为50/50的混合物时，具有较强的生物活性，见下图：

同时，文献中进一步指出玻色因的立体化学特征对生物活性具有重要影响，β-糖苷键对维持玻色因生物活性的重要性远大于α-糖苷键，同时由糖苷配基（羟基丙烷）中羟基位（7位手性碳）的立体构型不同所导致的不同的非对映异构体比例会表现出不同的生物活性，在不同非对映异构体比例的生物活性对比研究中，认为dr=70/30的生物活性大于dr=50/50，其中dr表示非对映异构体比例。见下图：

结合文献中的相关研究结果，可认为dr=50/50~70/30范围内，均具有较好的生物活性。由于1位端基碳的构型是确定的，为β构型，则依据7位手性碳R/S构型的区分，dr值简化为：

即当1位碳为β构型、7位碳为R构型化合物的百分比与1位碳为β构型、7位碳为S构型化合物的百分比的比值或者1位碳为β构型、7位碳为S构型化合物的百分比与1位碳为β构型、7位碳为R构型化合物百分比的比值。基于此，是否可以猜想，当化合物为单一构型时，即全是（β，S）或全是（β，R），是否生物活性为最高呢？

其实，关于上述猜想，欧**已经做了非常细致的研究工作，并将成果发表在《新的C -糖苷衍生物及其化妆用途》的专利中，专利授权公告号CN 100441588C。研究表明，（β，S）构型为优势构型，其生物活性远大于（β，S）和（β，R）构型的混合物。见下图，结论见专利7/19页，具体实验过程见专利16-17/19页。

因此，基于欧**研究文献和专利可以得出下述初步结论：（β，S）构型在化合物中比例越高，生物活性越好。那么如何以绿色、科学的方式拿到（β，S）构型更高的产品，这就有赖于合成工作者的智慧与努力了。

▶ 化合物合成路线之问？ ◀

文献中，针对侧链中羰基还原为羟基的反应进行了多种实验。从还原催化剂、溶剂、酸性体系、收率及de%值（非对映体过量百分数）等方面做了综合评价与考察，优选出采用在i-PrOH（异丙醇） / AcOH（乙酸）（9/2）体系中用NaBH4还原可以得到比例最高（de%约为90%）的非对映异构体结晶产物，而所有其他条件均产生非对映异构体的粘稠油状混合物。通过X射线衍射明确地确定了重结晶后得到的纯非对映异构体的结构为S构型。见下图：

既然已经明确S构型，那么问题来了，我们如何知晓玻色因非对映异构体中S构型比例呢，答案很简单，只需按照文献中的合成方法，对合成路径进行重现，将得到的产品进行HPLC-ELSD检测，图谱如下：

非对映异构体的出峰为“前大后小”，根据峰面积归一化法，结合文献说明，得出占比较高的应为S构型，则S构型占比约为95%，R构型占比约为5%，de（%）约为90，与文献结果一致，同时也说明S构型在该液相色谱条件下出峰靠前，R构型出峰靠后。

重复性实验结果与上述结果一致，非对映异构体的出峰顺序依然是“前大后小”，说明前峰峰面积较高的应为S构型，与文献报告也一致。