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医疗器械如何应对安全挑战?

来源:医疗设备商情 发布时间:2020-10-31 952
医疗与医药医疗设备合约制造服务医疗电子组件制造设备材料包装及消毒其他测试、计量、检验和校准设备及用品研发与设计服务 会客室
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医疗器械市场多年来一直稳步增长,与此同时,全球关于医疗器械的监管、标准和政策法规也越来越完善和严格。近日在荣格举办的“第十届植入介入医疗器械技术峰会”上,来自美敦力、施乐辉、国家心血管病中心的专家就 ISO10993-18、临床试验设计、UDI 等热点话题进行了精彩分享。

医疗器械/材料的化学表征


ISO10993-1将化学信息描述为医疗器械进行生物学评价必不可少的第一步。因此,在所有生物学测试之前就要进行化学信息的收集以及评估。


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赵文静,美敦力(上海)有限公司  化学研究员


赵文静女士表示,化学信息是指与医疗器械和或其建造材料的构造组成和生产相关的定性和定量信息,从而确定材料和器械中存在的化学成分的特性和水平。比如在原材料的生产工艺过程中加入的催化剂、加工助剂,或是一些可能在生产材料的过程中加入的一些溶剂,还有医疗器械的包装,尤其是与器械接触的首层包装,甚至是生产后的清洗、消毒、灭菌工序中使用的试剂,都是生物学评价中需要的化学信息。那么得到这些化学信息的过程就是化学表征,可以通过文献查阅、咨询供应商、化学检测等方式进行。


全球的监管机构对化学信息越来越看重,那么化学表征的重要性也就不言而喻了。因此早在2013年ISO组委会就开始计划修订化学表征的标准。ISO10993-18的内容很详尽,非常繁杂,涵盖了生物学分析、化学、毒理学、材料学甚至是统计学等众多学科。其中主要就是通过对材料或器械的分析来评估和检测可能迁移到患者体内的化学物质和类型。最后通过对这些化学物质的毒理学评估,来评价医疗器械的接触风险,以便于保证病人在临床使用过程中的安全。


谈及ISO10993-18的主要变化,赵文静女士指出,首先,它与ISO10993系列的其他标准进行了更好的整合和统一,增加了对ISO10993-1中风险评估过程的引用,统一了与ISO10993-12中重叠的一些定义和术语,增加了对毒理学风险评估过程的参考(ISO10993-17)。第二,修订和扩展了化学表征流程图。第三,解释强调分析测试并不一定是必须的。第四,增加了有关分析方法验证考虑因素的讨论。第五,阐明了材料表征特有的测试方法。第六,增加了一些定义,如医疗器械构成、材料结构、材料组成等。第七,澄清了可沥滤物的定义,以便更好区分可沥滤物研究和模拟使用浸提研究。第八,增加了关于一般性原则的信息性附录、提取介质的考量,以及引入了分析评估阈值等。


那么为什么医疗器械现在要求一定要做化学表征?赵文静女士分析了其中的一些重要因素。首先就是动物福利的要求。其次,我们现在有更科学灵敏的分析器械和方法,使得定性定量分析化学成分成为可能,以便更准确地进行毒理学风险评估。


另外,相比通过动物试验的生物学测试,我们进行化学表征研究来评估医疗器械的安全性,这样其实更合理高效,因为它能准确判断是医疗器械上的哪一个化学成分引起的毒性反应,从而为研发节省大量时间和成本。


最后,生物学测试里的一些实验项目,如急性毒性及亚急性和亚慢性毒性、致癌性等,这些其实和化学物质息息相关。如果我们对通过合理科学的化学表征得到的化学信息进行有效的毒理学评估,可能就能豁免这些花费高、时间长的生物学实验。


创新产品临床试验设计的统计学考虑


医疗器械产品在临床试验的病人身上证实了有效性,那么在产品上市以后用于其他具有同样适应症的病人,如何确保仍然有效?那么就要用到统计学原则,因为它代表的是人群效应,在临床试验设计中是非常重要的。创新产品的临床试验设计有着对照组、适应症、主要疗效评价指标、评价时间点、试验质量控制等要点。


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李卫,国家心血管病中心医学统计部主任


产品上市之前,要经过严格的临床试验,要评价产品的安全性和有效性。怎样来评价产品的安全性和有效性?循证医学证据等级金字塔的最高级就是随机对照的临床试验。以上新注册为目的的创新产品的临床试验,我们要求在符合伦理和临床可行的情况下,尽量做这种前瞻性的随机对照临床研究设计。


李卫女士表示,创新产品面临着一个不同于常规产品的特点——既没有同类产品,也没有同类治疗手段。那么我们可以用单组目标值试验来指导临床试验设计。也就是根据业内公认的、某产品主要安全性/有效性评价指标所应达到的标准,对被试产品主要评价指标进行评价。这个标准也就是我们的目标值(OPC)。它的统计思想实际就是样本率(均数)与总体率(均数)的比较,这样就给我们提供了一个计算方法。


李卫女士为我们介绍了整体的设计思路。首先根据历史数据确定主要终点指标目标值;然后根据目标值和被试产品主要终点预期水平、估计所需样本量;最后得到主要终点指标的点估计及单侧置信区间估计,再与目标值比较。她列举了心脏瓣膜TAVI的案例。


单组目标值试验是在随机对照临床试验不可行的情况下的一种替代的或者说妥协性的研究设计方法,只要设计好事先规定的目标值,仍然能够保证产品顺利上市。


李卫女士也分析了它的局限性。目标值的选取是来源于历史数据,本质上是历史对照,试验的受试者与外部对照的受试者不是来源于同一总体。因而拥有所有历史对照的不足——无法采用盲法和随机控制研究偏倚,会有很多因素影响结果。另外,组间不可比,复杂的统计分析技术也无法消除偏性。因此,创新产品临床试验慎用单组目标值设计。


单组目标值法的注意事项和一些重要问题还包括如何确定OPC,如何选取目标值,要定期再评估并更新目标值。


李卫女士最后表示,创新产品临床试验设计是极具挑战性的,器械临床试验也十分复杂,但是这样极具挑战性的医疗器械临床试验设计给我们带来了机遇,希望各方紧密合作,申办方、法规部门、临床专家和统计学家一起来协商方案设计。


器械唯一标识助力产品质量管理


植入性医疗器械会在患者体内长期存在,因此必须确保它能在这种长期使用的环境下持续保持其功能性和安全性。姜爱国先生表示,强调可追溯性是ISO13485区别于ISO9001的关键不同,ISO13485的2016版对此方面做了特殊强调。从2016版开始,我们的追溯不仅包括上游,同时也要延伸到下游,这对过去产品的追溯方式提出了挑战。如何实现?这就是为什么我们需要UDI。


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姜爱国,施乐辉公司亚太质量负责人


UDI这个缩写其实有两个不同内涵。UniqueDeviceIdentifier指一串数字、字母和符号的组合,包括UDI-DI产品标识和UDI-PI生产标识两个部分。UniqueDeviceIdentification是一个宏观概念,指整个器械唯一标识系统、法规和应用,具体来讲,至少包括编码、载体和数据库三部分。在此之上,是各种基于物流和法规的应用。


他强调,UDI是系统,而不仅仅是数字和条码。真正的UDI系统需要强大的数据库来支持。目前在我国有三个编码可用:中国物品编码中心(GS1组织)的GS1码;中关村工信二维码技术研究院的MA码;阿里健康的AHM码。现在试点阶段GS1应用最多、MA码次之。


姜爱国先生接下来介绍了包装层级和赋码、数据库维护等。最后他重点分享了UDI的应用场景。



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