皮肤传感器为医疗带来更大可能性

可以粘在皮肤上的薄而柔软的电子系统正在开始改变医疗领域。仅在神经病学应用领域的数十项试验中就部署了数百万个早期版本1的传感器、计算机和变送器，它们被编织成柔性薄膜、贴片、绷带2，并且数量在迅速增长。在十年之内，许多人将一直佩戴此类传感器。他们收集的数据将被输入到机器学习算法中，以监测生命体征、发现指标异常并跟踪治疗。

医疗方面的问题将能较早地被发现。当病人在家时，医生将远程监控病人的康复情况，并在病情恶化时及时进行干预。疫情的高峰也将被迅速标记出来，使当地政府能够调动资源、识别易感人群并监测所用药物的安全性和有效性。所有这些将使医疗保健更具预测性、安全性和效率。

在新生儿重症监护室中，将足够柔软的皮肤传感器用于早产儿的皮肤上，可以监 测他们的生命体征（图片版权属于 J. Rogers/ 西北大学）

我们现在身处哪个阶段？第一代生物集成传感器可以跟踪生物物理信号，例如心律、呼吸、温度和运动3。更先进的系统也正在出现，它们可以跟踪某些生物标志物（例如葡萄糖）以及吞咽和言语等行为。

许多小型公司正在将可连续监测临床数据的柔软的生物传感器系统商业化。其中包括位于加利福尼亚州圣何塞的VitalConnect、加利福尼亚州旧金山的iRhythm、马萨诸塞州列克星敦市的MC10和伊利诺伊州埃文斯顿的SibelHealth。例如，iRhythm的一次性Zio贴片可以监测心脏的电脉冲持续14天，并且相比间歇性的医院检查，Zio贴片能更有效地检测到异常心律4。但是它体积庞大，又是临时的一次性使用，而且必须在使用之后下载数据，而不能实时传输。

iRhythm 的一次性 Zio 贴片可以连续监测心率达两周，以监控异常情 况的出现（图片版权属于 iRhythm Technologies）

JohnA.Rogers实验室研究的更先进的传感器正在伊利诺伊州芝加哥市进行临床试验5。其中包括了更小的心率、呼吸和温度传感器网络。它们可以无线传输数据，并且足够柔软，因而可以放置在早产儿的胸部，而不会损伤他们脆弱的皮肤6。当护士、医生或父母想要触碰孩子时，无需断开重重电线。类似的系统也可以安置在截肢患者的假肢接受腔和假体之间的连接面上，以监测此处的压力和温度。

为了使可穿戴传感器适合更广泛的使用场景，必须克服许多挑战。我们需要结合材料、设备和电路设计等方面的创新，从而使柔性生物传感器变得更小、更薄、更轻且耗电更少。测量的准确性、精度和范围也必须提高。法规、成本、可用性和数据安全性更加需要引起业界的注意。

面对挑战，我们需要从哪些方面开始行动？

1.生物标志物

迄今为止，所有获得美国FDA批准的柔性传感器系统都可以收集生物物理信号。但是有些生化特征如果不刺穿皮肤是很难收集到的，例如葡萄糖或激素水平。

一些新兴设备通过将细丝插入皮肤来收集液体。检测汗液中的化学物质是一种有前途的选择7。汗液包含许多与细胞健康和器官功能（例如电解质）、免疫系统（细胞因子）和药物相互作用（代谢产物）有关的指标。业界正在开发可捕获氯、葡萄糖、乳酸、尿素、肌酐、酒精、pH甚至重金属的汗液传感器。量化汗液中的蛋白质和激素水平将进一步提高这些传感器的适用性。

尽管如此，这些传感器仍需要在收集和分析汗液的同时确保汗液不会被污染或降解，并且它们还将需要新的化学检测方法和化验类型。

2.工具

成像和光谱功能将允许对人体进行实时评估。例如光学相干断层扫描、共聚焦显微镜、拉曼光谱和双光子激发显微镜。如果可以将此类系统小型化，则无需活检样本或手术就可以诊断皮肤肿瘤。它们目前仍然非常昂贵、笨重而且是有线的。

3.疗法

能够产生皮肤感觉（例如振动）的接触面可能会增强康复能力，特别是通过言语和运动疗法。可以通过皮肤贴片来递送药物，它们已经能用于治疗晕车（东莨菪碱）、止痛（芬太尼）、避孕（诺孕酮和炔雌醇）和高血压（可乐宁）。可以通过电、声或热的方式来触发药物释放。传感器还可以提供电刺激或热刺激，以治疗神经系统疾病或调节疼痛。

4.植入物

可以在体内使用柔性传感器系统。将薄而柔软的植入物包裹在心脏或脊柱周围，以监视和刺激心脏。一种跟踪大脑脑电波活动的薄而灵活的传感器的演示版本已经在小鼠、牛和非人类灵长类动物中进行了测试。实际的挑战包括开发生物相容性材料以及制造能够保护电子设备持续数年或数十年时间的超薄层。一些贴片在完成任务后可能会像伤口愈合一样无害地降解。

5.材料和设计

为了使佩戴者不易察觉这些设备的存在，我们还需要努力。如今的贴片通常将硅橡胶弹性体和超薄硅电子元器件结合在一起。将来，有机聚合物可用于制造能自我修复的生物传感器。柔软的材料将具有自己的功能，可能具有抗菌功能，或是在检测到生化物质时改变颜色。而能量则可以通过身体运动或热量或血流的变化来获取，而无需电池。

6.数据

需要对传感器组合进行设计以符合某些条件。例如，对于帕金森病，手上的单个传感器足以检测震颤9。但是，对于中风的人来说，还需要额外的传感器和数据输出来表征步行时脚踩在地面的强度、吞咽的强度或睡眠时发出的声音，例如加速度计、陀螺仪、微流控传感器以及心电图描记器和肌动电流描记器（分别测量心脏和肌肉的电活动）。

为了提高数据质量，这些传感器应放置在身体上的最佳位置以收集信息。例如，心电图信号应记录在胸部而不是手腕上的信号。使用脚踝上的传感器可以更好地评估步态。此外还需要过滤掉噪声，并且需要决定是将所有数据流传输到云端服务器还是在芯片上处理其中的某些数据，并仅传输关键参数或从基本数据中提取关键信息，以发出警告或通知。

7.解读数据

需要开发数字仪表板，从而让医生和患者能够跟踪输出的数据、记录变化并做出临床决策。需要改进机器学习模型，例如预测患者还有多久才能出院或在没有帮助的情况下能够安全行走或自行进食。在家中或护理机构中进行长期监测将有助于医生评估中风的恢复程度、帕金森病和其他疾病的进展情况。

8.行为

我们还需要了解更多关于患者如何在日常生活中使用生物传感器的信息。如果人们要佩戴这些设备持续数周或数月，则贴片必须看起来可以让人们接受，并且在理想情况下具有吸引力。它们应该佩戴舒适，并在洗漱或锻炼期间仍能保持与皮肤的良好接触。尽管现在有些传感器小到可以贴在指甲上，并且足够薄，从而不会透过衣服显露出来，但它们仍需要变得更小、更薄。

临床实践

如果想将这些技术真正广泛地用于患者，必须在三个方面采取行动：验证、法规和数据保护。

为了加快其进入临床的速度，柔性生物传感器必须针对那些尚未满足的医疗需求来开发，例如在家中进行心理健康监测10。对生命体征以及神经内分泌和炎症生物标志物的变化进行监测，可能会让如今的临床医生获得一些以前无法得到的信息和洞见。社会隔离和孤独的一些迹象可能会提醒看护者及时来访或让亲人打来电话。

在基础设施较为缺乏的国家，无线的健康监测可能将彻底改变当地的医疗保健系统。今年晚些时候，我们将与非营利组织比尔和梅琳达•盖茨基金会（Bill&MelindaGatesFoundation）和救助儿童组织（SavetheChildren）合作，在包括赞比亚、肯尼亚和南非在内的几个非洲国家的产科诊所试用我们的生物传感器。这些贴片将跟踪孕妇及其胎儿在怀孕期间的生理数据，例如身体活动、血压和呼吸频率，警告并发症的发生，例如胎儿缺氧或即将发生的出血。

监管批准是至关重要的，并且通常情况下很难获得批准。在很大程度上硬件能被现有框架所覆盖；但算法不是。不过仍然有令人鼓舞的迹象表明可以对软件应用程序进行监管。在过去的几年中，FDA已批准用于诊断糖尿病性视网膜病的机器学习技术、首款具有嵌入式传感器的数字化药片（AbilifyMyCite）和一种用于治疗阿片类药物使用障碍的应用程序（reSET-O）。FDA的预认证计划允许在正式评估之前部署某些来自受信任开发者的医疗软件。

随着设备、数据、软件和治疗方法之间的界限继续融合，法规必须迅速适应。应该特别注意那些需求最高、风险最小的临床领域，如罕见病、儿科、女性健康和老年病学领域。

数据安全也极其重要，尤其是对于患者信息。尤其是随着移动设备和可穿戴传感器出现爆炸性增长之后，我们需要新的框架。患者必须拥有自己的数据。而且必须格外小心，以确保公司未经批准不得利用医疗数据来谋取商业利益，或是区分是否能够使用该技术的人群。

这些传感器系统将如何收费，以及如何为医生进行数据解释和诊断来支付费用，这还有待观察。尽管如此，医疗领域的投资者仍应支持这些生物集成传感器系统，因为它们可以潜在地改善医疗质量并降低成本。这与当今向基于价值的护理进行转变的趋势相吻合——应该根据疗效来选择治疗，而不是简单地为服务付费。

路在前方

任何一项技术的进步都需要材料与设备工程师、数据科学家和医学专家之间的密切合作。使用者和护理人员也需要更紧密地参与进来。来自政府、企业投资和慈善基金会的跨学科资助对于在设备商业化之前收集概念验证阶段的数据至关重要。公司需要改进设备的制造工艺，以将类似硬质骨骼的组件和类似软组织的材料结合在一起。他们需要提高产量、确保质量和降低成本。此外还需要自动化工具来设计电路和机械组件的布局和拓扑。

但是，这些努力都是值得的，毕竟，生物集成传感器将有可能改变医疗领域的方方面面。

References

1.Topol,E.NatureMed.25,44–56(2019).

2.Johansson,D.,Malmgren,K.&AltMurphy,M.J.Neurol.265,1740–1752(2018).

3.Ray,T.R.etal.Chem.Rev.119,5461–5533(2019).

4.Steinhubl,S.R.etal.J.Am.Med.Assoc.320,146–155(2018).

5.Rogers,J.,Malliaras,G.&Someya,T.Sci.Adv.4,eaav1889(2018).

6.Chung,H.U.etal.Science363,eaau0780(2019).

7.Heikenfeld,J.etal.NatureBiotechnol.37,407–419(2019).

8.Wu,W.&Haick,H.Adv.Mater.30,e1705024(2018).

9.Lonini,L.etal.NPJDigit.Med.1,64(2018).

10.Mohr,D.C.,Zhang,M.&Schueller,S.M.Annu.Rev.Clin.Psychol.13,23–47(2017).

11.Wilbanks,J.T.&Topol,E.J.Nature535,345–348(2016).S.X.andJ.A.R.declarecompetingfinancialinterests:seego.nature.com/2lqv2tjfordetails.

本文编译自Nature杂志的评述性文章

ShuaiXu、ArunJayaraman和JohnA.Rogers