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CBD行业的悖论

来源:国际个人护理品生产商情 发布时间:2020-06-09 19:54:51 11次浏览
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在过去的30年里,通过自己的创业以及各种临床研究途径,我深入研究了许多以“C”开头的天然生物活性物质:肌酸(creatine),咖啡因(caffeine),碳水化合物(carbohydrate)....在我写这篇文章的时候,我预计我的下一个目标应该是另一个“C”—也就是现在带来巨大影响的冠状病毒(coronavirus),但那是后话。那么,我是怎么开始研究“大麻、大麻素、大麻二酚”这些领域的呢?
 
几年前,我与一位好友电话交谈,他是一名营养品&膳食补充剂公司的高管,在大麻这个行业里有着举足轻重的影响力。通话中,他抛出了一堆大麻的术语和技术用语,让我这个搞研究的人员显得既无知又愚蠢。电话结束,我哑口无言。我的本能反应是从现有的科学和专利文献中去寻找答案,但我发现这并不够证实那位高管朋友的结论。我又参加了几十个这个行业相关的电话会议和投资者推介论坛,我慢慢发现,目前公开发表的科学证据,与投资者、卖家、营销人员、高管、甚至医生的宣称之间的差距,就像马里亚纳海沟一样深。
 
基于这个话题,我做了如下“功课”:参加几次以大麻素为话题的科学会议,阅读了数百篇原创科研文章和会议速记,与相关学术研究人员、同事进行了热烈的讨论,最后采访了以大麻为中心的成分和成品(包括药物和非处方药)的许多制造商们。
 
这篇文章,希望与同行们一起略分享我的一些观察和发现。
 
圈子内怎么定义CBD?
 
在本文的范围内,我所讨论的CBD及其衍生物都基于“工业大麻hemp”,即∆9-tetrahydrocannabinol(∆9-THC,或简称THC)浓度<0.3%的大麻。大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是一种大麻素,在大麻的开花部位存在但其自然产出量不大。相反,它主要以酸的形式作为“前体”存在(大麻二酚酸或CBDa)。这种酸的形式是指存在于CBDa分子上的一种化学基团,一种羧酸。加热是采收CBD的方法之一,在这个加热的过程中,酸从CBDa中释放,从而得到CBD,这个过程被称为脱羧(decarboxylation)。
 
CBD最被广泛使用的药理学描述之一是“不具备精神活性的”或“非精神药物”,这是许多研究人员和业内KOL所用的宣称。但这种宣称是不正确的。我估计可能是因为需要一种药理学描述来区分“CBD对情绪的影响”和“THC对精神的影响”。只能说CBD不像THC那样具有精神活性,但“不具备精神活性”是不应该出现的宣称。咖啡因和含咖啡因的饮料、左旋茶氨酸(L-theanine)和酒精,以及许多其他的合法或非法的天然产品,也都像CBD一样,都可以发挥精神活性/精神作用。当然,乙醇稍稍有点例外。
 
大麻的衍生品一旦含有“CBD”,就可以被称为“CBD”产品,而不管浓度是否接近高纯度,这相当于称烧酒或伏特加为乙醇—即使对于这两种烈酒来说,乙醇也只占总产品的24-40%。举个例子:最近有一系列的病例报告(没有安慰剂;受试者能充分了解他们的用药情况),通过在精神科门诊诊所收集病人的病例,主要是焦虑、睡眠障碍等患者。这篇论文的标题和被试产品的描述都使用了“CBD”这个词,但是参与测试的市售产品都是大麻的提取物,其中“CBD”的浓度在25%1。
 
悖论一:THC等杂质
 
CBD对人体的功效的宣称都是从何而来?与睡眠、焦虑症、慢性疼痛和炎症有关?任何可以在柜台或药房购买的产品,都不能声称来自这些研究。与消费品不同的是,临床研究中使用的大多数药物CBD的化学成分都是离散的、精确的。因此,已发表的CBD临床证据基础可能不适用于含有“CBD”成分的消费品,特别是如果它们还含有其他从大麻中提取的成分。
 
 
 
英国制药公司GWPharma是大麻治疗领域的领导者。2018年6月,GW制药获得了FDA对其产品Epidiolex(cannabidiol)的历史性批准,成为首个源于植物大麻的处方药。Epidiolex是一种高纯度、植物源性CBD处方药物制剂,同时也是首个新型抗癫痫药物。业内人士认为,如果GW能在美国及其他主要市场成功将其商业化,那么GW将拥有一款每年销售额至少20-30亿美元的重磅产品。目前,Epidiolex已经成功登陆欧美市场并扩张,在美国已经从1类管制转入了5类管制药物。
 
早期发表的有关CBD2的临床研究中,一个潜在的混杂因素是相对杂质,例如THC的存在(在工业大麻中的浓度低于0.3%)。事实上,在唯一批准的以CBD为中心成分的药物中(Epidiolex:该药物用于治疗罕见的痉挛疾病),尽管在制造过程中进行了严格的纯化,THC的浓度仍接近0.15%。这似乎是一个微不足道的浓度,但由于Epidiolex的治疗剂量(也叫有效剂量)是:10-20毫克的CBD每公斤体重(mg/kg),因此人体最终接触THC的量可以演变成生理上有影响的剂量(假设THC浓度约等于0.15%)。
 
每日10、15和20mg/kg剂量的Epidiolex,最终导致的THC暴露量与FDA批准的第一个THC药物Marinol中最低剂量(2.5mg)已经相近。3但令人惊讶的是,在Epidiolex的长期临床试验中,没有一项报告有说明患者的血液THC浓度。4-7Marinol的病例报告(开放标签;非随机;无安慰剂对照)已分别描述了在患有肝病或痴呆的患者中,夜间服用2.5mg这种THC合成物后,增强睡眠和减少夜间兴奋的作用。
 
悖论二:剂量悖论
 
声称含有“CBD”的消费品的推荐剂量与已发表的临床试验中使用的剂量之间存在显著的不一致。在我的调查和与各种大麻素研究人员、“CBD”消费者品牌主管、零售商以及大麻收获后的加工从业者的沟通中,建议的每日剂量中位数(标签上)是≈15-50毫克。
 
抗焦虑—
 
最早的两项研究(1982年,1993年)比较了口服安慰剂、CBD、高剂量地西泮(10毫克;安定)、THC、THC+CBD。尽管大麻二酚与四氢大麻酚共同使用确实能够减弱焦虑,但对比作为安慰剂组的单独使用CBD(1mg/kg)的八名健康男性和女性的报告,两者在诱发嗜睡方面的效果没有区别10;在公开场合演讲后,使用CBD(300毫克)显示确实有抗焦虑作用11。35年后,在同一组巴西人身上所做的一项研究显示,在公众演讲焦虑的人群中,12人对CBD的反应呈剂量依赖性—呈“倒U型”11。低剂量CBD(100mg)、高剂量CBD(900mg)与安慰剂无差异,中剂量(300mg)优于安慰剂和100mgCBD,相当于苯二氮卓类抗焦虑药物(氯硝西泮)的抗焦虑作用。该实验用公开演讲后情绪量表进行自我评估。没有任何慢性对照试验(≥1周)来评估CBD对广泛性焦虑症患者的抗焦虑作用。
 
睡眠调制—
 
1980年进行的第一个纯CBD对照临床研究之一,评估了16名健康的巴西年轻男性和女性(30天以上)的安全性和耐受性,剂量为3-6mg/kg,每日两剂。2八名随机接受CBD治疗的受试者中,有两名报告了嗜睡效果,一名在第一周,另一名在整个研究期间。另一名有轻度失眠症病史的受试者报告说,在服药的第一周可以睡得更好,但在随后则不能。
 
这些研究人员在20世纪70年代进行了其他研究,选取15名有失眠病史的健康受试者,并在1981年报告了三种剂量(40、80和160毫克)的纯CBD与安慰剂和一种苯二氮卓类药物—硝西泮(它是地西泮【安定】的化学表亲)的睡眠调制效果。每个受试者每周接受一次治疗(睡前30分钟),在两次治疗之间有一个星期的洗脱期。【注:由于给课题组的CBD供应有限,剂量每周仅提供一次】安慰剂效应掩盖掉了任何促眠效果。然而,在三分之二的受试者中,CBD的最高剂量(160毫克)的受试报告显示可延长睡眠时间和改善睡眠质量。两种剂量较低的受试组与安慰剂组相当。值得注意的是,三种CBD剂量都反馈减少了梦的回忆。
 
除了以上对照实验,还有一些使用了多导睡眠测量设备的实验值得关注。这一设备得以客观地测量睡眠和神经生理学(总睡眠时间,睡眠开始潜伏期,所有四个睡眠阶段,等等),让CBD的睡眠控制研究更加精确。16在这项交叉研究中,26名年轻健康的女性和男性被随机分配到两组,急性接受300毫克的浓度接近纯提取物的CBD组或安慰剂组(这里的浓度接近纯提取物的CBD为药物等级;这是几项CBD对照临床试验中使用的一种形式,但THC检测不出来,这也是少数几项明确标明了THC变量这一点的CBD研究之一)。在所有的测试中,包括认知和主观评分,CBD组与安慰剂组没有区别。显然,在睡眠紊乱的人群中进行慢性剂量研究是有必要的。
 
镇痛/抗炎—
 
“CBD”能止痛吗?目前对CBD“止痛”这一功效的归因仍然是个谜,因为完全缺乏对照研究来证明这一点。就像前面提到的,不写明功效归因分配的“坏习惯”,似乎感染了行业内很多大麻素研究者。在镇痛这一研究领域也是,基本都没有明确排除与四氢大麻酚共同使用的情况。一个由巴西研究人员组成的小组已经进行了几十个以CBD为中心成分的临床试验(也就是我在这篇文章中引用了四次的小组),最近在一份出版物的开头是这样说的:“大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是大麻的主要成分之一,已被证明具有多种治疗作用,包括....止痛剂性能...。”17仔细阅读这篇参考文献(一篇由一名临床牙医和四名牙医/学术研究人员共同撰写的综述论文),令人失望的是,所有提到的研究都使用了THC+CBD或THC单独使用(以不同的形式)。没有研究在没有THC参与的情况下使用CBD。
 
加拿大一家非常著名的大麻素制药公司在纳斯达克上市(撰写本文时,该公司的市值已缩水94%),该公司发出了一封电子邮件,声称“大麻二酚可以用来止痛”。我发送了一个请求,要求提供支持这种说法的实验研究。当收到他们的“以证据为基础”的回应邮件时,我无法认同他们的证据:他们在一项研究中,给化学药物诱导的骨性关节炎大鼠注射“研究级CBD”,注射进它们发炎、疼痛的关节部位,然而他们注射的成分含有未鉴定的杂质;他们没有使用药物形式的CBD。
 
再来看一个可能是唯一的口服管理的随机对照试验。19位患有克罗恩病(克罗恩病是一种非特异性的肠道炎症性疾病)的男性和女性(平均患病持续时间≈12年)被随机分配接受安慰剂(橄榄油)和加有CBD的橄榄油(CBD为99.5%纯,10毫克)(装在一个滴管瓶),每天两次,8周。最终,研究患者的症状自我评分和炎症标志物(c反应蛋白)的血液浓度,结果显示CBD的干预效果与安慰剂相同。
 
 
什么是CBD随从效应?
 
随从效应是指所有天然存在于大麻中的成分的协同作用,指的是所有这些化合物一起工作的有益效果,而不是这些化合物中的一两个单独工作。大麻属植物含有大约500种化合物,其中大麻素大约为100种。除了知名的大麻素,像CBD\THC,在大麻植物中发现的其他重要化合物还有很多:萜类、类黄酮和脂肪酸....
 
目前大麻从业人员基本都认同随从效应是真实存在的。有行业内人士建议,在寻找高质量的CBD产品时,寻找完整的大麻株提取的产品是一种方法,因为可以提供其他有益的大麻素或萜类化合物,以及大麻脂肪酸,能带来额外的协同功效。但目前的CBD研究尚不完全,市场反馈也不尽相同,有些人喜欢CBD提纯物,有些人偏向全大麻株提取物。
 
去年年底的一项研究比较了四种不同的THC:CBD化合物,通过一个蒸汽装置,给纤维肌痛症慢性疼痛患者使用。20单次吸收一个“高CBD含量/低THC含量”的产品后,结果是:“……在任何自发或诱发的疼痛模型中,都缺乏镇痛活性。”
 
还有一项采用“Nof1”设计的研究—患者作为个体(而不是作为一个群体)接受严格的双盲、安慰剂对照条件,与其他治疗或安慰剂交叉。21在2004年英国的一项研究中,不同CBD和THC含量配比(或安慰剂)的舌下喷雾剂(由Epidiolex制造商GW制药公司生产)在不同慢性疼痛类型的患者中进行了比较,每种治疗持续一周。最后患者倾向于选择含四氢大麻酚的喷雾剂,而不是大麻二酚喷雾(CBD含量>95%)。对于这一结果,作者总结道:“CBD本身效果的缺乏可能只是反映了本次研究的疼痛问题的范围偏狭窄,或者是需要设计更高剂量的CBD。”[每日剂量为2.5-15毫克。]
 
来自英国的一项类似的设计研究也发现,CBD舌下喷雾剂的止痛效果并不比安慰剂好。
 
随从效应?
 
—EntourageEffect
 
我相信,植物提取物中各成分间的协同作用是极具潜力的,包括工业大麻,但我还没有找到支持这一点的证据。“随从效应”的原意是指一种活性化合物,在植物或动物体内与它的“非活性”伴分子一起出现;而如今,这个效应已经在CBD领域演变出新的含义:一种多分子大麻/大麻提取物或浓缩物,比一种孤立的成分更有生物活性/更有效。也就是常说的“广谱大麻提取物胜过CBD提纯物”。
 
少数几家公司,包括一个具有国际分销渠道的知名业内品牌,已经推出了以CBD为中心的大麻提取物,并引用研究出版物证实了随从效应(可能是因为这能证明他们的产品优于CBDisolate)。然而,其对动物实验的解读揭示了一个致命的缺陷:他们使用的富含CBD的提取物中的THC浓度超过了0.3%这个阈值,且超过了4-10倍。24-25我困惑于这些研究内容中的极端面是如何被忽视(或未被大众认识)的。
 
消费级CBD,翻盘点在哪?
 
少数批评者(包括大麻素在内的各种生命科学领域的真正专家)一直表示,没有证据支持CBD的商业消费品(对人体)的安全性和有效性。确实,目前的科学证据和市场上的宣称之间的差距非常巨大。这个鸿沟将如何桥接?1-2年后的行业景观是什么样子?“翻盘点”在哪里?
 
目前的问题是:首先,很少有相关研究测量了真正的最终结果(例如前面的睡眠调节),同时也跟踪测量血液中CBD浓度及其代谢组。其次,CBD是不易吸收的,但CBD的“食物效应”(就像许多其他非水溶性药物一样)可能是戏剧性的,比如我们现在发现的高脂肪食物可以增加CBD的吸收。26且由于CBD的吸收量如此之低,提倡的剂量至少要与证据基础有关,但基于证据的剂量所带来的成本对许多人来说在经济上是站不住脚的。其他因素也会介导人们观察到不同的生物反应。它们可能是间接的,也可能是由植物的其他成分介导的。现在迫切需要的是对CBD的提纯的药物形式和大麻提取物进行面对面的比较研究,让对照控制其中的CBD含量和其他生物活性成分含量。这离全谱还很远,毕竟大麻提取物几百种成分中只有相对较少的成分被测量。我无法预测将来会发生什么,但指标显示,“CBD”作为消费品难以享有强劲的功效地位。我希望它在安全方面得分很高。两到三年后再来问我,“现在的差距有多大?”

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本文仅摘取编译自Anthony L. Almada的“Cannabidiol & The Cassandra Conundrum”,

仅供行业探讨,不代表本刊 观点,详情请查阅Happi 2020 CBD专刊。

责编:Daisy姚舜

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