烟酰胺在皮肤学的应用

来源:荣格国际个人护理品生产商情

发布时间:2019年7月19日下午 03:07:41

烟酰胺在皮肤科文献中有大量报道,因为发现它有 不少新发现的作用,包括: 口服和外用以预防紫外线免疫抑制、抗炎(也许可用于大疱性疾病),减少经表皮水分流失率(TEWL)来改善皮肤屏障功能。化妆品方面的作用包括改善色素沉着和减少皱纹、改善色斑和红斑等。

烟酰胺在皮肤科文献中有大量报道,因为发现它有 不少新发现的作用,包括: 口服和外用以预防紫外线免疫抑制、抗炎(也许可用于大疱性疾病),减少经表皮水分流失率(TEWL)来改善皮肤屏障功能。化妆品方面的作用包括改善色素沉着和减少皱纹、改善色斑和红斑等。

烟酰胺(niacin amide或nicotinamide), 也称为尼 克酰胺或烟酸酰胺,是维生素B3的水溶性和活性作用形式。烟酸,也称为尼克酸,在体外很容易转变为烟酰胺;因此,烟酰胺和烟酸在生物功能上被认为是可以互相替代的。但是二者的药理和毒性作用并不完全相同。 烟酰胺不会影响胆固醇代谢,也不会诱发脸红,烟酸却可以。烟酰胺的食物来源包括肉、鱼和小麦。

图1 烟酰胺的分子结构

烟酰胺是辅酶NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸, Nicotinamide Adenine Dinucleotide)和NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate)的关键成分,二者都参与线粒体中呼吸链氧化和能量产生(帮助身体“烧锅炉”获取 能量)。NADP参与生成氢,用于生物合成脂肪酸。烟酰胺参与不计其数的细胞酶反应,这可能就是为什么它能有那么多的功能。

众所周知,烟酸缺乏会导致光敏性皮肤病,称为糙皮病(pellagra)。因此,烟酰胺对正常皮肤功能是不可或缺的,所以烟酰胺口服和外用在皮肤科才可能有效,这是合乎逻辑的。先看一下其作用研究一览:

◆ 紫外线有选择性的免疫抑制作用。这种作用被认为是紫外线致癌的关键步骤,使肿瘤可以逃避T细胞的追杀。外用5%的烟酰胺可防止紫外线诱导的免疫抑制。

◆ 紫外线诱导的免疫抑制在男性中可能更强。在这个方面,烟酰胺可能对男性更有价值。

◆ 烟酰胺-四环素联合治疗可在2-3周内迅速清除大疱性病变。据报道只有不到10%的患者对这种联合治疗 没有响应。

◆ 烟酰胺在药妆品中得到了广泛的应用,其经评估 的作用包括改善色素沉着、斑点、细纹、痤疮、皮脂生成及屏障修复。

◆ 烟酰胺作为一种抗氧化剂,可能具有抗糖化作用,因为它是内生性抗氧化剂NAD(P)H的前体。

◆ 烟酰胺增加胶原蛋白产生。

◆ 1-甲基烟酰胺是烟酰胺的主要代谢物,已被用于治疗多种炎症性皮肤病,如痤疮。

◆ 日本患者局部外用烟酰胺后皮脂分泌率显著降低。

◆ 烟酰胺不仅增加了表皮厚度,还增加了屏障脂质的生成,降低了炎症细胞因子的生成。烟酰胺已被提出作为特应性皮炎的一个辅助治疗选择。

◆ 烟酰胺对色素沉着有一定的改善作用,部分原因可能是它抑制了黑色素细胞向角质形成细胞的转移。

◆ 维生素B3是维持皮肤正常功能的关键维生素。烟酰胺在皮肤中最重要的新功能之一是抑制紫外线诱导的免疫抑制。

预防紫外线免疫抑制

口服和外用烟酰胺都显示在体内可减少紫外线诱导的免疫抑制(表1)。紫外线暴露与皮肤癌明显相关。其机制可能是两种不同的紫外线效应:DNA损伤和皮肤免疫细胞减少。紫外线会导致细胞DNA损伤。UVB和UVC具有足够的能量直接激活DNA分子,通过产生环丁基-嘧啶二聚体和6,4-光产物诱导基因突变。UVA没有足够的能量直接激活DNA分子,它促进活性氧簇(ROS,一种自由基)的生成,而ROS可以催化许多导致突变的反应。

表1 涉及烟酰胺的研究汇总

此外,紫外线不仅对细胞产生直接影响。研究显示紫外线也对人类以及实验动物有选择性的免疫抑制作用。这种作用被认为是紫外线致癌的关键步骤,使肿瘤可以逃避T细胞的追杀(注:肿瘤相当于敌人,而T细胞相当于卫兵。让卫兵减少或睡觉,那么敌人就会壮大)。 紫外线诱发的皮肤癌具有高度抗原性(即容易引起免疫系统的反应),如果没有免疫抑制作用,皮肤癌会被免疫系统摧毁。在临床实践和流行病学研究中,接受高剂量免疫抑制治疗的移植患者,紫外线更容易诱导产生肿瘤。研究表明,紫外线照射量与皮肤癌发病数量之间存在定量关系。当暴露在高剂量紫外线下时,对紫外线诱导的抑制更敏感的老鼠会产生更多的皮肤癌。人类的实验研究中,暴露在紫外线下导致免疫系统功能减弱的人 (接触性过敏的减少就是证据)患皮肤癌的风险增加。

Damian等人证实,在模拟日光UV(simulated solar UV, ssUV)前后,外用5%的烟酰胺可防止ssUV诱导的免疫抑制。他们的研究方法包括使用ssUV(一种近似于自然阳光的紫外线辐射形式),连续3天对人体进行8分钟的照射。研究前所有患者均接种卡介苗(BCG),导致所有患者在研究前Mantoux反应(IV型过敏反应,或迟发 型过敏反应)阳性。研究人员此前曾证明,接种了BCG 疫苗的志愿者,紫外线照射会减弱Mantoux反应,这表明紫外线会导致免疫抑制。有趣的是,这种免疫抑制发生在紫外线剂量远低于平均最小红斑量(MED)的情况 下(也就是说,皮肤还没晒红呢,免疫抑制就已经开始 了)。在ssUV暴露前后使用烟酰胺并没有改变最小红斑剂量,因此外用烟酰胺并非传统的防晒作用。

以往的动物研究表明,外用和口服烟酰胺均可预防紫外线诱导的小鼠免疫抑制和癌变。在人类,每天口服烟酰胺1500 mg和500 mg可产生类似的保护,可防止紫外线辐射引起的免疫抑制。

烟酰胺抑制紫外线诱导的免疫抑制机制尚不完全清楚。烟酰胺是核酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP) 的一种内源性抑制剂, 作为对DNA损伤的反应, PARP可调节免疫调节蛋白的表达,例如可诱导的一氧化氮合成 酶、细胞间粘附分子1、主要组织相容性复合体II和核 因子-B。据推测,烟酰胺可以抑制UV诱导的(特别是 ssUV诱导的)端粒酶通路抑制。端粒酶的常见功能是延长端粒长度,以防止紫外线诱导的DNA损伤。研究表明,紫外线辐射抑制端粒酶,导致端粒缩短的速度增加 [18]。烟酰胺可阻断紫外线对端粒酶的抑制作用。

另外,ssUV已被证明会导致细胞能量耗竭,烟酰胺可以阻断这个效应,因为烟酰胺是NAD+的成分,NAD+ 是ATP产生中必不可少的辅酶,也是PARP唯一的底物。 此外,虽然低水平的PARP激活可能导致DNA修复,但 PARP的过度活化会导致细胞死亡。烟酰胺是PARP的抑制剂,因此,在可能导致PARP过度活化的条件下,烟酰胺可减少细胞损伤。

Damian等人研究的另一个有趣发现是:紫外线诱导的免疫抑制在男性中可能更强,烟酰胺抑制这种免疫抑制。他们发现,男性在暴露于ssUV的各个水平上都表现出紫外线诱导的免疫抑制,而女性只在ssUV最高水平上 表现出免疫抑制。此外,研究者还考虑了吸烟等危险因素,但未能充分研究男性和女性之间的激素差异是否能解释这种差异。这一发现的自然推论是,有证据表明男性比女性患皮肤癌的几率更高,有两篇文章支持了他们的观点,即男性患皮肤癌的几率更高,而且死于皮肤癌的几率也高于女性。例如,一项对亚利桑那州916名患者的纵向研究表明,男性基底细胞癌和鳞状细胞癌的发病率高于女性。

当然,需要通过长期的前瞻性研究来验证这些发现,用以评估外用和/或口服烟酰胺是否确实能预防紫外 线引起的免疫抑制,从而降低皮肤癌的发生率。虽然长期研究是困难的,但用其他方法来减轻皮肤癌的前景有吸引力。例如,外用烟酰胺可以很容易地添加到防晒霜里(市场上已经有含有烟酸和烟酰胺的产品),以提供更多的保护。这是因为烟酰胺不仅可以防止紫外线引起的红斑,还可以防止免疫抑制。此外,如果与紫外线引起的红斑有关的初步发现被证明是正确的,那么让男性使用或摄入烟酰胺来预防免疫抑制可能更为重要。

烟酰胺的新研究扩展了我们对防晒和防晒霜的整体概念。传统的防晒霜倾向于保护皮肤免受紫外线引起的红斑;虽然新的防晒霜添加了更多的元素来提供更多的 UVA保护,但它们对免疫抑制的保护作用似乎取决于防晒霜对UVA的保护水平。除了烟酰胺,其他几种植物补充剂和Ω-3多不饱和脂肪酸是对抗紫外线诱导的免疫抑制的可能选择,其中一些已被证明可以保护小鼠免受紫外线诱导的免疫抑制。

大疱性和血管炎性疾病

关于口服烟酰胺治疗某些大疱性和炎症性疾病,已有若干病例报告。大多数病例报告涉及烟酰胺与四环素联用。口服烟酰胺联合四环素治疗持久性隆起性红斑、 线状IgA皮肤病、寻常型天疱疮、瘢痕性天疱疮和类天疱疮性扁平苔癣疗效显著。对于大疱性类天疱疮,烟碱胺- 四环素联合治疗可在2-3周内迅速清除大疱性病变。对于全身性疾病,它似乎相当有效,据报道只有不到10% 的患者对这种联合治疗没有响应;对于局部疾病,所有患者都有反应。四环素剂量为1-2克,烟酰胺剂量为1.2- 2.0克,两种物质的优选剂量均为1.5克/天。烟碱胺-四环素联合治疗大疱性类天疱疮和寻常型天疱疮是一种有效的激素节约方案。烟酰胺已与甲氨蝶呤联合用于关节炎的动物研究,提高了关节炎改善水平,并同时降低了甲氨蝶呤肝毒性。这可能被证明是一个有用的治疗银屑病关节炎的组合。

在药妆品的应用

烟酰胺在药妆品中得到了广泛的应用。已经在白人和亚洲人(日本人)皮肤进行了一些研究来评估烟酰胺对色素沉着、斑点、细纹、痤疮、皮脂生成及屏障修复的作用。

Bissett等人对50名白人女性进行了为期12周的对脸试验(split-face trial),实验侧使用外用5%烟酰胺乳膏,对照侧使用安慰剂。独立(盲法)观察者在第8和第12周对照片进行评分,评估色素沉着、红斑和细纹的变化。用临床面部图像的黄色分析来评估皮肤黄度,用皮肤弹性测定仪评估皮肤弹性。首先,外用5%烟酰胺乳膏耐受性极好,没有研究对象报告有刺激、发红或灼伤,而另一种著名的、经过充分研究的外用制剂全反式维A酸(维甲酸)副作用就较多,后者用于相同的适应症。该产品的耐受性有利于与其他药妆品的联用。

到12周时,面部皮肤色素沉着斑的外观和皱纹的长度减少了约5%。面部色斑、弹性和皮肤泛黄程度也有一 定程度的减轻。研究人员推测,皱纹、色素沉着和红斑的改善可能是由于烟酰胺被还原为NADH和NADPH-辅酶的普遍机制,这些辅酶参与了许多细胞活动过程。

皮肤发黄或灰黄被认为与蛋白质氧化或糖化过程有关。糖化(Maillard反应)是蛋白质与糖之间自发的氧化反应,其结果是产生呈黄褐色、荧光色的交联蛋白 (Amadori产物)。这些产品在真皮基质中的累积会给皮肤带来一种黄色的色调。随着皮肤老化,这些糖化产物会积累,见于人类和大鼠皮肤。烟酰胺作为一种抗氧化剂,可能具有抗糖化作用,因为它是内生性抗氧化剂 NAD(P)H的前体。

在培养的成纤维细胞中,烟酰胺增加胶原蛋白产生,类似于其他抗皱剂,如全反式维甲酸。它还能抑制光损伤皮肤中过量的真皮糖胺聚糖(GAGs)的增加。虽然低水平的GAG对皮肤结构和功能是正常和必要的,老化和过度的光损伤导致GAG水平增加,导致冗余和皱纹。 例如,沙皮狗过多的皱褶和皱纹是因为皮肤中GAG过 量。在其他减少皱纹外观的化妆品的测试中,如化学剥脱和全反式维甲酸,发现GAG有减少。

炎性疾病

1-甲基烟酰胺(1-methylnicotinamide, MNA)是烟酰胺的主要代谢物,已被用于治疗多种炎症性皮肤病, 如痤疮。在一项随机、双盲试验中,轻度至中度寻常痤疮(n = 90)和急性接触性皮炎(n = 85)患者中, 与安慰剂相比,0.3% MNA凝胶的外用效果有统计学意义。MNA(0.25%)凝胶治疗玫瑰痤疮,每天使用两次,连续应用四周,34例患者中有26例红斑有所改善。 26%的患者显著改善,50%的患者中度改善。

在独立随机对照研究中,对亚洲(日本)和白人患者局部外用烟酰胺后的皮脂分泌进行评估。日本患者的皮脂分泌率显著降低。这在白人患者中未发现,但在白人患者,自然状态下的皮脂分泌率降低了。观察者注意到,局部使用2%烟酰胺后,白人患者的面部光泽和油光下降。

屏障修复

另一种烟酸衍生物,外用肉豆蔻酸烟酸酯-5%,已被试验用于治疗受损皮肤。应用12周后,测量药物的渗透率为25%,与安慰剂相比,NAD水平有统计学意义上的增加。角质层厚度(70%)和表皮厚度(20%)均有增加,说明表皮更新速度加快,屏障功能增强。烟酰胺不仅增加了表皮厚度,还增加了屏障脂质的生成,如神经酰胺和角蛋白、内披蛋白和丝聚蛋白等蛋白,同时降低了炎症细胞因子的生成。因此,烟酰胺已被提出作为特应性皮炎的一个辅助治疗选择。烟酰胺可能与其他药物联合使用,如维甲酸(此药会刺激皮肤并破坏皮肤屏障)。一种含烟酰胺的保湿身体乳液在缓解皮肤干燥方面优于传统润肤剂和含乳酸的保湿剂。局部应用烟酰胺通过屏障修复改善酒渣鼻症状和体征,局部联合维甲酸对症状有协同改善作用。

色素沉着

烟酰胺对色素沉着有一定的改善作用,部分原因可能是它抑制了黑色素细胞向角质形成细胞的转移。人 黑素细胞和角质形成细胞的共培养表明,在烟酰胺存在下,黑素小体从黑素细胞向角质形成细胞的转移受到抑制。临床观察发现,局部使用烟酰胺4周后,色素沉着病变的数量有所减少。

专家评论

烟酰胺的临床应用多种多样。它是维生素B3的水溶性形式,维生素B3是维持皮肤正常功能的关键维生素。 烟酰胺在皮肤中最重要的新功能之一是抑制紫外线诱导的免疫抑制,这种抑制可能是紫外线诱导皮肤癌的潜在原因。这需要随后进行长期试验确认。但是烟酰胺在皮肤科的未来应用大有希望,它不仅具有非常重要的医学功能,如预防皮肤癌的形成、治疗炎症性和大疱性疾病,还具有作为药妆品成分的作用,如可改善色素沉着和斑点,以及改善屏障功能和减少皮脂产生。随着越来越多的研究致力于开发烟酰胺的新应用和相应论文的发表,烟酰胺有望成为一种备受瞩目的、用于治疗多种皮肤病的工具。

五年展望

在未来几年,烟酰胺将成为防晒霜和药妆品行业的固定选项。它的外用制剂安全、耐受性良好,很少有副作用。烟酰胺具有成为维持适当皮肤功能的关键维生素的额外性能。事实证明它具有一系列功能,尤其是皮肤的免疫功能和可能阻止皮肤癌,使其成为防晒产品中具有吸引力的添加剂。它还有许多药妆品功能(改善色素沉着、纹理和皱纹)等额外好处,而且由于它的抗炎作用,或可用于抵消如类视醇类和氢醌等药剂(这些药剂可产生明显的炎症和刺激)副作用。

 

 

原文:Nicotinamide in dermatology(Expert Rev. Dermatol. 5(1), 23–29 (2010))

作者:Nancy H Kim和Robert S Kirsner

编译:齐飞,冰寒

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