2018 年制药巨头研发投入 Top 10 出炉

来源:荣格国际医药商情

发布时间:2019年6月20日上午 11:06:01

罗氏最壕,赛诺菲增幅最大

去年美国 FDA 批准的 59 个新药中, 多达 38 个(64%)是最初来源于新 兴的生物制药企业。在药物研发上, 小型生物技术企业已经起到了超越其体量的 重要性。不过,在资金投入方面传统巨头还 是“财大气粗”。FierceBiotech 指出,去年, 全球销售额 Top 15 药企在研发上的合计投入 金额超过 1000 亿美元。

在研发支出上,罗氏(Roche)、强生 (J&J)、诺华(Novartis)等依旧是让人难 以企及的大手笔。去年,罗氏以110亿美元(包 括诊断业务)再次问鼎榜首。

事实上,最近几年制药巨头研发支出的 排名与金额变化并不大。罗氏已经连续几年 盘踞在首位,尽管与 2016 年相比,其研发 支出减少了近 5 亿美元。与此同时,赛诺菲 (Sanofi)因进行了数笔并购交易,从 2016 年的 54.5 亿美元增加至 2018 年的 66 亿美 元;为明星产品 Keytruda 准备 1000 多项临 床试验的默沙东(Merck),虽然从 2017 年 的103.3亿美元降至2018年的97.5亿美元, 但仍比 2016 年的 71.9 亿美元增加不少。

以下是 2018 年研发支出最多的十家药企:

1、罗氏:应对“专利悬崖”挑战

为了节省开支加大研发线投入,罗氏去 年精减了市场与销售部门,未来几年这个趋 势还将持续下去。

罗氏正面临三大主打产品利妥昔单抗 (Rituxan)、曲妥珠单抗(Herceptin )、 贝伐单抗(Avastin)专利到期所带来的挑战, 去年这 3 个药物合计为罗氏贡献了 36% 的 收入。目前来看,其“新星”产品 Ocrevus 增势迅猛,还有 PD-L1 产品 Tecentriq、A 型血友病治疗药物 Hemlibra 与流感药 Xofluza 等重磅品种。

此外,罗氏后期研发线上还有 16 个新药。其中两个将在今年得到审评结果,分 别是用于淋巴瘤的 polatuzumab 与治疗 NTRK 融合阳性实体瘤的 entrectinib。

罗氏的研发预算并不全是投入在新药上,也有对老药的改进。例如,对雷珠单 抗(Lucentis)研究可植入性装置,使给药时间延长至半年甚至一年;还有对曲妥珠 单抗与帕妥珠单抗(曲妥珠单抗)的联合用药试验。

医药并购的相关动作也彰显了罗氏在研发上的抱负。去年,与 4D Molecular Technologies 建立合作关系让其跨出了布局基因疗法的第一步,今年对 Spark Therapeutics 的收购则进一步加强了罗氏在该领域的布局。

当然,罗氏的研发线也无可避免地会有几个项目“流产”,其中最受关注的是 AD 新药 crenezumab 终止研究。

2、强生:并购频频“踩雷”

与罗氏一样,强生的研发预算中也包含非药业务。对于强生而言,去年似乎有 些“流年不利”,其好几个通过交易得来的项目相继遇挫。去年 10 月,强生宣布终 止用于婴儿呼吸道合胞病毒(RSV)治疗的一款药物的临床试验。该药是其于 2014 年收购 Alios 公司得来的;一个月后,强生又放弃了类风湿性关节炎药物 FR104, 这是其在 2016 年以 1100 万美元预付款授权引进的。

强生仍在继续下注,去年,其以 1.75 亿美元获得 Arrowhead 公司乙肝 RNAi 药 物全球权利;10 月,强生旗下的杨森(Janssen)支付 3 亿美元预付款,与 Argenx 公司合作开发治疗包括白血病在内多种癌症的CD70抗体cusatuzumab。与此同时, 杨森与合作方传奇生物报告了其 CAR-T 疗法一项 1/2 临床试验的积极结果。

今年,强生的Spravato获批上市,这是30年来首个具有新作用机制的抗抑郁药。

3、默沙东:Keytruda 试验逾千项

为“重磅炸弹”Keytruda 打造 1000 多项试验,无怪乎默沙东的研发预算在过 去几年增加了不少。联合疗法研究大热,很多药企都在对 Keytruda 进行排列组合。 这对默沙东自然有利,但也有分析师提醒,应避免过度依赖某一产品,以防变成阿 达木单抗(Humira)之于艾伯维的情形。今年对 Immune Design 的收购,就是默沙 东强化研发线的一种尝试。

去年,默沙东一款被寄予厚望的在研抗癌药遭受重挫,其在 ESMO 会上公布了 STING 激动剂 MK-1454 单药治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的无效数据。STING 激动剂 是抗肿瘤领域的研发热点,强生、诺华等都有所布局,而默沙东公布的数据也给该领域浇了一盆冷水。

除了 Keytruda,默沙东在疫苗业务上 也是重点投入,目前后期研发线上有 4 款 产品,包括埃博拉病毒疫苗、水痘 - 带状 疱疹病毒疫苗、肺炎双球菌疫苗等,后者 将直接与辉瑞(Pfizer)的 Prevnar 竞争 市场。

4、诺华:迎来新药丰收年

随着万思翰(Vas Narasimhan)执掌 帅位,诺华去年对研发业务进行了大改造。 约 90 个项目被砍(占比达到 20%),进 而聚焦于最前沿的新药开发工作。

今年对于诺华来说将是个丰收年,将 有 4 个药物得到审评结果。其中备受关注 的 SMA 基因疗法 Zolgensma、治疗乳腺 癌的PI3K抑制剂alpelisib已于近日获批。 多发性硬化症药物 Mayzent 也已在今年 3 月获批。

在去年的一系列项目“瘦身”中,诺 华将传染病业务出售给 Boston Pharma, 也将与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合 资的消费者保健企业股份出售给后者。此 外,诺华将口服固体制剂业务出售给阿拉 宾度(Aurobindo),并拆分眼科护理业 务单元爱尔康(Alcon),有传言称其仿 制药业务单元山德士(Sandoz)也可能被 拆分。

目前,诺华在细胞治疗领域已走在前 头,手握 CAR-T 产品 Kymriah。去年以 87 亿美元并购 AveXis 公司进一步巩固了 其在基因疗法领域的地位,目前,诺华的 基因药物研发线所涉及的治疗领域包括眼 部疾病、神经系统疾病、听觉损耗等。

5、辉瑞:力争推出 15 个“重磅炸弹”

辉瑞去年研发支出同比增加 4%,这 部分主要流向一些成熟管线,例如针对皮 炎的 JAK1 抑制剂 abrocitinib 的三期临床 试验,以及艰难梭菌疫苗的研发——由于 赛诺菲 2017 年在这项研发上失败退场, 使得辉瑞处于领先位置。另外,辉瑞与德 国默克(Merck KGaA)合作研发的肿瘤 免疫药物Bavencio已进入最后冲刺阶段, 耗资甚巨。该药已被批准用于治疗膀胱癌 和 Merkel 细胞癌,接下来将会与 BMS、 默沙东等公司展开竞争。

另一方面,由于临床试验失败,辉 瑞终止了其针对中期杜氏肌营养不良的药 物 domagrozumab 的两项研究,放弃了 第三代 EGFR 抑制剂 mavelertinib 用于非 小细胞肺癌的研究,放弃了抗 IL7R 抗体 治疗 1 型糖尿病的研究,还放弃了一部分 CAR-T 管线和 CD137 激动剂抗体的研究。

而今年,辉瑞共有 100 个在研项目, 包括进入三期临床 26 个、二期临床 28 个 和预注册阶段 11 个。若辉瑞想要实现在 2015-2022 年期间推出 15 款“重磅炸弹” 的目标,它将需要极力保持这些研发线的 生命力。

迫于此压力,去年辉瑞发生了重大重 组——将所有创新药物部门归入辉瑞生物 制药集团旗下,与消费者健康产品部门分 开,其目的是简化管理流程,为研发和业 务拓展腾出更多现金。

6、赛诺菲:强化内部研发能力

在上榜的十家企业中,赛诺菲 (Sanofi)的研发投入增幅最大。去年由 于领导层人事变动,赛诺菲对其研发线进 行了调整——终止了 13 个临床阶段项目 和 25 个临床前研究项目,而将重点放在 肿瘤免疫、罕见疾病和罕见血液病方向。

一批新药于去年陆续进入三期临床试 验,包括血友病药物 fitusiran,多发性骨 髓瘤药物isatuximab,用于罕见血液病—— 冷凝集素疾病的药物 Bioverativ 等……随 着这些管线集中进入交付期,赛诺菲的研 发总支出升幅较大。

而另一方面,该公司折戟于糖尿病药 物研发,其针对中期糖尿病的双重 GLP- 1/ 胰高血糖素受体激动剂药物因耐受性问 题,于去年 11 月宣告终止。两种癌症抗 体偶联药物(ADC)也未能取得如期进 展——其中一款 CA6 靶向药物在治疗三 阴性乳腺癌的二期临床试验中遭遇夭折, 针对实体瘤的抗 LAMP-1 抗体药物也在治 疗多发性硬化的临床试验中被终止。

近期赛诺菲正试图减少其在研发方面 对外部合作伙伴的依赖,加强基础研究实 力。目前在研药物中约 50% 的化合物来 自公司内部研发渠道,而赛诺菲希望在未 来 5 ~ 10 年内将这一数字提升到 70%。

7、BMS:超级并购待检验

百时美施贵宝(BMS)去年在研发 上的投入与前年持平,而对于刚刚以 740 亿美元收购新基医药(Celgene)——实 施制药界交易额最大的一场并购的 BMS 来说,质疑之声亦不绝于耳——许多人怀 疑 Opdivo(O 药)是否能达到预计销售 规模。

这是因为该公司在去年的 ASCO 会 上公布的 O 药联合用药数据不足以让 BMS 立于不败之地,而今年 2 月其公 布的膀胱癌管线数据也未能引发足够的 关注。

与竞争对手默沙东一样,BMS 近年 来将大部分精力集中在肿瘤靶向药物或免 疫药物上——先后推出 Yervoy 和 O 药。 但与默沙东不同的是,O 药无论是在临床 数据方面还是销售额方面,都未能达到 K 药的高度。对于 BMS 来说,目前应加快 步伐推进其临床管线的进行,进行更多鸡 尾酒疗法的尝试。有评论指出,收购新基 医药是否能真正推动 O 药的临床进展, 还需要时间来证明。

BMS 目前有 38 种在研化合物,研 发线覆盖多个领域,包括癌症、心血管疾 病以及脂肪肝等疾病。

8、阿斯利康:业绩重回增长

对于阿斯利康(AstraZeneca)而言, 2018 年是各方面业务过渡的一年,并开 始恢复销售增长。近几年,AZ 上市了一 批抗癌新药,包括用于非小细胞肺癌的 EGFR 抑制剂 Tagrisso(osimertinib), 用于卵巢和乳腺癌的 PARP 抑制剂 Lynparza(olaparib)和肿瘤免疫药物 Imfinzi(durvalumab)。

截至 2018 年底,AZ 共有 22 个项目 处于后期开发阶段。就全新药物而言, 唯一的候选药物是 PT010,这是一种单 吸入剂的固定剂量三联疗法,即布地奈 德 [ 吸入型糖皮质激素(ICS)] 与格隆 溴铵 [ 一种长效毒蕈碱激动剂(LAMA)] 和富马酸福莫特罗 [ 一种长效 β2 激动剂 (LABA)]。

AZ中期候选药物中,治疗三阴性乳腺癌和前列腺癌的新型 AKT 抑制剂 capivasertib、用于哮喘按需使用的 PT027(布地奈德 / 沙丁胺醇)、治疗严 重哮喘的潜在 first-in-class TSLP 抑制剂 tezepelumab 表现最为突出。

然而,2018 年,AZ 放弃的项目清 单也相当广泛。Imfinzi(Durvalumab) 联合 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 治疗 IV 期非小细胞肺癌的 MYSTIC 试验结果,最终没有达到改善总生存期(OS) 的研究终点。此外,其还停止了与礼来 (Eli Lilly)合作的治疗阿尔茨海默病口服 β分泌酶裂解酶(BACE)抑制剂 Lanabecestat 的全球 3 期临床试验。

9、礼来:AD 药物研发受挫

对礼来而言,2018 年可谓喜忧参半。6 月,其放弃了与 AZ 合作的 BACE 抑制剂 lanabecestat 治疗阿尔茨海默病的 3 期试验,11 月又放弃了另一种早期 BACE 抑制剂的研究。

值得关注的是,抗肿瘤药仍然是礼来研发管线的重点。去年 5 月,礼来为 Armo Biosciences 及其主要资产 pegilodecakin 投入 16 亿美元,后者已显示出单药和联合治疗多种肿瘤疾病的 前景。

2019 年第一周,礼来宣布以 80 亿美元收购 Loxo Oncology。通过这项收购,礼来将获得 Loxo 公司针对癌症的靶 向药物,包括已经上市的泛组织抗癌药物 NTRK 抑制剂 Vitrakvi 的一半权益、另一 个泛组织药物 RET 抑制剂 LOXO-292、 一个在一期的 BTK 抑制剂 LOXO-305 和几个临床前产品。

10、GSK:重回抗肿瘤领域

葛兰素史克(GSK)的优势业务主要集中在呼吸疾病、艾滋病和疫苗三大领 域。早在 2014 年,GSK 进行业务重大调 整,将整个抗肿瘤业务资产置换了诺华的疫苗业务资产(不包括诺华的流感疫苗)。 随着肿瘤免疫治疗兴起,GSK 又重新将抗肿瘤业务作为战略重心之一,并且为了 提高研发效率削减了部分早期研发项目。

与此同时,GSK 不断针对抗肿瘤业务进行外部合作。资料显示:目前 GSK 的肿瘤管线中有 2 个Ⅱ期项目,包括 TCR-T 细 胞 疗 法、 靶 向 BCMA 的抗体偶联药物,6 个Ⅰ期项目,包括 BET、 OX40、TLR4、PI3K 等靶点。

2018 年 12 月,GSK 宣布以 51 亿美元收购 Tesaro,后者主要产品 Zejula (Niraparib)是一种口服聚 ADP 核糖聚 合酶(PARP)抑制剂,目前在美国和欧洲已被批准用于卵巢癌。除了 Zejula, TESARO 还拥有包括针对 PD-1、Tim-3 等在研抗肿瘤药。不过,也有华尔街分析师认为,Tesaro 的药物管线与 GSK 缺少交集,难以产生协同效应。

显然,GSK 进军抗肿瘤业务的决心十分坚决。今年 2 月,GSK 与德国默克 宣布达成全球战略合作联盟,联合开发靶 向 PD-L1/TGF-β 的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法 M7824(bintrafusp alfa), 整个交易总额达到 37 亿欧元。

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