供需大厅

登录/注册

公众号

更多资讯,关注微信公众号

小秘书

更多资讯,关注荣格小秘书

邮箱

您可以联系我们 info@ringiertrade.com

电话

您可以拨打热线

+86-21 6289-5533 x 269

建议或意见

+86-20 2885 5256

顶部

荣格工业资源APP

了解工业圈,从荣格工业资源APP开始。

打开

药品容器密封完整性测试 (CCIT)

来源:荣格国际医药商情 发布时间:2019-06-20 983
医药其他制药机械环保与洁净技术实验室检测设备包装设备包装材料原料药给药系统辅料与剂型 技术前沿
收藏

药品的质量和有效性在很大程度上取 决于恰当的包装:无菌产品和对水 分 / 氧气敏感药物在产品的保质期 内(长达数年)需要极好的屏障,以保护它 们免受生物污染、水分和氧气的侵入。否则, 可能会出现严重后果。

这通过 20 世纪 70 年代的一个严重事故 得以证明:在这期间,包装在玻璃瓶(这是 那时这类剂型的典型包装)里的静脉输液受 污染,造成大约 2,000 至 8,000 起血行性感 染,导致约 10% 的患者死伤。这次严重的包 装完整性故障事件引发了对生命科学行业包 装完整性的高度认识。

污染的主要风险是湿气、氧气或微生物 进入,这会影响整个产品生命周期中的药物 稳定性。为了防止对湿度高度敏感药物(例 如用于吸入的干粉)的稳定性失效的风险或 无菌注射用药物的生物侵入风险,需要具有 高灵敏度的完整性测试。

受监管的市场

药品容器封闭完整性测试的高风险导致 严格监管的环境。主要机构有 FDA(美国) 和 EMA(欧洲)。2008 年,美国 FDA 发布 了针对整个生命科学行业(制药公司、兽医 药品和制造无菌医疗产品的公司)的新指南, 该指南要求该领域进行可靠的物理测量以确 保适当的 CCI。

在实践中,FDA 的规定以及欧洲良好生 产规范指南与附件 1 的无菌医药产品制造规 定通常被广泛地解释,没有具体的建议。给 予制造商的主要义务是他们必须确保“容器 封闭系统能够保持其微生物屏障的完整性,从而确保药品在整个保质期内的无菌性”(美国 FDA)。

官方法规通常没有详细描述的是如何进行 CCI 测试。它们通常只规定使用适当 的方法和程序。负责制药行业标准和指南(通常在国际上被认可)的政府机构美国 药典处理了这个问题,并在 2016 年提出了一项新的指南:USP <1207>。该指南重 点关注无菌和重要医药产品(例如小瓶和注射器),其分为 3 章:

■ 1207.1:包装完整性和测试方法选择

■ 1207.2:包装完整性泄漏测试方法

■ 1207.3:包装密封质量测试方法

USP <1207> 因此并未声称描述所有可能的方法,但为评估各种流行的潜在方 法提供了良好的概述和一般指导。

测试方法和检测限

用于包装完整性测试的各种测试方法的初始列表已在 90 年代末发行。当时的报 告范围非常狭窄,建议通过直接将其与微生物入侵测试进行比较来验证化学 - 物理泄 漏测试方法。该概率性测试方法依赖于具有随机结果的一系列顺序发生和 / 或同时发 生事件。研究结果与需要大样本和精确测试条件控制的不确定性有关。一些关于微 生物侵入测试的出版物表明,该方法检测到单一微生物尺寸的泄漏通道。下图表描 述了与不同孔口尺寸相关的风险:

如图 1 所示,临界泄漏尺寸为 0.2 μm,分别为 6•10-6 mbar l/s。该值被广泛地 用作所谓的 MALL(最大允许泄漏水平)。此外,该图表显示,2 μm 的泄漏已经导 致药物污染的风险接近 70%。

图 1:微生物侵入失败率与泄漏尺寸有关 (来源:Kirsh,PDA 医药科技杂志 54,4,2000 第 305-314 页)

在查看其他研究时 必须牢记这一点,这些 研究已经证明经典的概 率性测试方法可能会漏 掉泄漏,从而导致产品 无菌性受损。具体实例 是微生物侵入测试以及 蓝染料测试方法。如图 2 所示,染料侵入测试 仅有约 70% 的机会检 测到 10μm 的泄漏。 任何低于 5μm 的泄漏都或多或少是不可检测的。

图 2:与微管内径相关的检测概率(来源: Burrell L.S.等人,PDA 医药科技杂志 54,第 449-455 页),图 3)

因此,建议在泄漏测量基于可预测 事件链之后的现象时应用确定性完整性 测试方法。下图表给出了相应的确定性 测试方法的概述,主要基于 PDA USP <1207>:各种不同方法可以追溯到制药 市场中 CCIT 的不同挑战。这些与不同的 工艺步骤、不同的包装类型和不同的药物 类型有关。

在包装的早期开发阶段(“包装设计 阶段”),供应商有义务确保包装在设计 上能够保证无菌。因此,需要对包装进行 0.2 μm 范围内的缺陷测试,分别为 6•10-6 mbar l/s (MALL)。这些是目前对装满药物 的容器的稳定性和质量控制的要求。完整 性测试主要在 2 至 20μm 的缺陷尺寸范 围内进行。其主要原因是可用方法在合理 的测试时间内检测较小缺陷的可行性。当 处理以 120 至 600 份 / 分钟的速度运行的 生产线的 100% 检查时,允许的缺陷尺寸 有时甚至增加到显著更高的水平。生产单 元的检测限 (LOD) 定义为成本、技术和产 品之间基于风险的决策。为了补偿这种基 于风险的方法,进行额外的离线样品测试, 以达到 1 至 10μm 范围内更严格的规格。 这也适用于在实验室测试中进行的稳定性测试。

同样,灵敏度比测试时间更重要。 图 5 给出了制药行业中各种不同包装 和药物类型的粗略区别。并非所有测试方 法都可用于所有类型的包装以及所有类型 的药物。除了下面提到的包装类型的特征 之外,诸如包装的透明性和其导电性之类 的特征在选择正确的完整性测试方法方面 也起着重要作用。

图 5:药物/容器配置单

普发真空测试方法

普发真空提供各种不同的泄漏测试方 法,以解决制药行业面临的众多挑战,因 为没有一种解决方案适合与特定产品相关 的所有不同挑战。普发真空可在 CCIT 流 程定义和集成的整个期间为您提供支持, 并在 IQ/OQ(安装认证 / 操作认证)方面 提供 GMP 支持,包括所有测试方法所需 的文档。以下概述让您初步了解普发真空 的泄漏测试方法组合。

图 6:普发真空进行 MALL 测试的泄漏检测器 (概念设计)

氦质谱法

普发真空氦气泄漏检测解决方案非 常适合制药行业的 MALL 测试。为了确 保正确的测量,在测量期间管理示踪气 体浓度是非常重要的。处理小瓶或其他 密封包装时,这一点尤其棘手。因此, 普发真空提供完整的解决方案,包括示 踪气体处理和充入以及根据您的包装和 测试室进行调整。

质量提取

我们 USP <1207> 和 ASTM (F-3287- 17) 认可的 Mass Extraction 技术的工作原 理是基于稀薄气流。测试在真空条件下进 行,以获得更高的灵敏度。这种专利技术 类型的测试特别适用于药品包装,如输液 袋、密封袋或玻璃瓶。使用该方法可以检 测到更大的缺陷和小至 1 μm 的缺陷。因 此,该技术适用于实验室应用以及在生产 环境中的使用,允许稳定性控制以及自动 100% 测试(也在内联机器中)。美国的 FDA 实验室和主要的制药公司已经使用质 量提取仪器超过 10 年。

1 USP <1207> “新兴技术” 2 ASTM 标准 F-3287-17 证明能够检测到 1.0 μm 的缺陷,符合 USP <1207> 评级排名 图 4:不同泄漏测试方法概述

发射光谱法

用于 AMI 测试系统的普发真空发射光 谱法使用不需要示踪气体的专利工艺测量 密封性。相反,该方法使用包装内部空腔 中的现有气体混合物在扩展的测量范围内 进行高灵敏度测试。因此,AMI 具有区分 药物产品典型的气体种类的能力。该程序 具有很大的灵活性,可以测试各种不同的 包装类型,如泡罩包装、密封袋、药水瓶 和塑料瓶,也可以同时测试多个样品。

AMI 的广泛测量范围提供比传统测试 更高的灵敏度,从低至 1•10-6 mbar l/s 的 0.5 μm(和更小)的相应泄漏率开始, 但也可以识别粗略泄漏,例如完全打开的 容器。因此,AMI 设备可以在一个设备 中执行粗略和精细的泄漏测试。无论什么 用户,该程序都能提供具有高重复性的确 定性测试结果,并且具有 USP 1207.1 范 围内的可靠性和准确性。它可以在生产测 试期间用于实验室测试以及 IPC(过程控 制)。根据包装的不同,同时也可对多个 部件进行同步测试。

图 7:普发真空的质量提取系统

收藏
推荐新闻