微生物组研究转化为新型药物的市场现状和商业前景

来自梅里埃营养科学集团的专家们总 结了过去十余年微生物组学在欧洲 和美国的发展历程和现状。并回顾 了投资者和大型制药公司如何在该领域投入 大量资金，最终寄望于将微生物组研究转化 为新型药物。

尽管目前“健康的微生物组”这个概念 还有待定义，但微生物组却与一系列疾病息 息相关。微生物组紊乱与疾病的因果关系一 旦确立，将会给若干疾病的治疗指出更多新 的研究方向。无论是在营养或在制药方面的 应用，目前欧洲都处于微生物组研究的最前 沿，并且会在未来持续发挥重要作用。

从 2000 年到 2017 年，在 clinicaltraisl. gov 数据库记录在案的约 2100 例微生物组 的临床试验中，有 35% 的研究是在欧洲进 行的，美国紧随其后，包揽了 33% 的研究。 中国虽排在第三位，但却只占了研究总数的 5%。不过，中国的这一数字其实被低估了。 因为当把中国药监局药品审评中心记录在案的试验也纳入时，中国的微生物组临 床试验翻了一番，占比上升至 10%。

欧洲于 2000 年首次在临床试验中涉及微生物组，而美国和中国则是相继在 2006 年和 2009 年开始相关研究。来自 PubMed 的数据显示，在 2006-2017 年发 表的有关微生物组的论文中，有 32% 来自欧洲，23% 来自美国，9% 来自中国。

1. 制药和食品领域的应用

起初，微生物组的研究领域主要集中在肠胃疾病（肠易激综合征，炎性肠 病和克罗恩病）和代谢疾病（肥胖和糖尿病）。在 2006 至 2017 年间，这两个 领域分别占据欧美微生物组试验总数的 20%（肠胃疾病）和 15%（代谢疾病）。

近年来，微生物组的潜在应用已扩展到其他治疗领域。从 clinicaltrials.gov 上的数据来看，中枢神经系统疾病、传染病和肿瘤学是进展最快的领域。其中， 欧洲的肿瘤学临床试验数量（包含微生物组分析）自 2011 年来每年同比增长 41%。但它的绝对数量却仍然落后于美 国。 这是因为自 2000 年以来，美国进 行的肿瘤相关的微生物组试验占试验总 数的 7%，而这一数字在欧洲只有 2%。

目前，第一种基于微生物组的治疗方案已经问世，即“粪菌移植（FMT）”， 它是指通过将健康捐赠者的肠道菌群引入患者体内，达到治疗疾病的目的。 FMT 不仅已成功地用于治疗艰难梭菌感染（CDI），它也能调整化疗等重症 治疗后的引起的肠道生态失调问题。 例如 Maat Pharma、OpenBiome、和 Rebiotix 等生物技术公司目前正着手开发 FMT 治疗方案。FMT 需要从生物库中获取特定的健康粪便样本，但各国对 于 FMT 的相关法规却各不相同。在美国，它被归类为生物制品和仅用于 CDI 的药物

在加拿大，它被作为一种新的生物药物注册，且其仅限于临床试验使用。 欧洲各国并没有统一监管，仍在各自完善相关法规的过程中。在法国，FMT 被 视为药物，除非特殊情况，FMT 只能在 临床试验中使用。然而在英国，国家健 康和护理卓越研究所（NICE）允许在 NHS（国家卫生服务）中对传统疗法无 效的复发性艰难梭菌感染患者进行 FMT 治疗。在未来，随着临床试验市场规模 的扩大，各国监管机构应当重新审视关 于 FMT 治疗方案的法规。

除了 FMT 之外，制药行业还对“噬 菌体疗法”、抗菌肽和治疗辅助剂等其 他微生物组治疗方案展现出了兴趣。

将眼光放在微生物组上的玩家并不 仅来自于制药领域。事实上，食品行业 也在积极开展对微生物组的研究，并在 微生物组临床试验的兴起中占有重要地 位。2008 年，欧洲含有“微生物组”关 键字的 15 项临床试验中，有 14 项与食 品行业紧密相连。此外，欧洲有 57% 的 微生物组研究来自于食品行业，在同一 时期的美国，食物微生物组试验累计占 总微生物组试验的 43%。到了 2017 年， 欧美约半数的微生物组临床试验都与食 品行业相关。

食品行业对微生物组的兴趣点主要 聚焦在益生菌和益生元的开发。这些临 床试验还研究不同饮食（如西方饮食、 地中海饮食、素食饮食或无麸质饮食等） 对微生物组的影响。然而，由于欧洲食 品安全局（EFSA）在 2012 年加强了对 保健功效声明的监管，食品临床研究的 数量陷入停滞不前的状态。在这种情况 下，Pileje 等食品公司开始另辟蹊径，将 它们的产品作为药物，并遵循与药物研 发相同的流程进行相关临床研究，以证 明其产品的功效和安全性。

除了健康功效的研究，微生物组研 究还在食品行业还衍生出了另一个领域： 食品安全。研究的方向包括：如何利用 食品生产中的微生态系统优化产品的感官风味？如何控制腐败细菌？食品保质 期和微生物活动之间有什么样的关系？ 与此同时，行业内也在研究如何应用噬 菌体或抗菌肽（AMPS）等先进技术靶向 性地防止不良细菌的定植（生物防腐）。

2. 微生物组研究的发展历程

人类基因组分析的兴起可分为三个阶段：第一阶段是 20 世纪 50 年代学术机构对人类 DNA 的初步探索；第二阶段 始于私人投资者发起的第一次临床研究与新生物技术的出现；最后阶段则是基因组分析的商业化应用。

基因研究从学术界到商业项目的转变是极其快速的，这种转变主要来源于对基因保护专利的需求。与此同时，私 营公司以更快，更便宜的 DNA 测序为目标开始开发新技术（在 2000 年左右，人类基因组测序的费用约为 1 亿美元，而 到了 2015 年这个数字已降为 1 千美元）。 时至今日，几乎所有的主流中心实验室 都备有 DNA 测序仪。

与人类基因组市场成长的轨迹类似， 微生物组市场仍在孕育中。随着治疗方案的不断发展，越来越多的产品进行临 床试验，多个为食品，制药和化妆品行业的客户提供定制服务（如方案设计， 测序和生信分析）的合同研究组织（CRO） 的建立都表明微生物组研究目前刚进入 第三阶段，即商业化应用的起始阶段。

2.1 微生物组研究活跃，学术领域欧洲名列首位

早在 2000 年，欧洲就进行了涉及微生物组的第一个临床试验，而美国和中国分别于 2006 及 2009 年才发起第一个 微生物组临床试验。欧洲在学术界一直处于领先地位（图 1）。但与此同时，在 2008 年至 2016 年期间， 中国的微生物组研究论文发表数量正以每年同比增长 60% 的幅度快速赶上。

但三个地区 / 国家在大型研究项目上的情况略有不同。美国于 2000 年推出人类微生物组计划，项目耗资约为 1.6 亿欧元。 在 2008 至 2013 年期间，该项目的第一阶段花费 1.26 亿欧元， 主要目的是描述健康人群的微生物组特点，进而创建微生物组数据库，定义标准化的研究方案。第二阶段预算为 3400 万欧元， 时间跨度为从 2013 年持续至 2018 年底。这个阶段将致力于了 解三组特殊人群的微生物组变化：孕妇和早产儿，患有肠易激 综合征（IBS）的患者和有 2 型糖尿病风险的人。

美国的第二个大型研究项目是奥巴马执政期间美国政府于 2016 年启动的国家微生物组计划。该计划目的是支持跨学科研 究，开发技术平台和壮大微生物组的研究队伍。项目总预算接 近 4.2 亿欧元，其中 75％的预算来自像比尔 & 梅林达盖茨基金 会，C3J，杰克逊实验室，或戈登 & 贝蒂摩尔基金会这样的私 人机构。由于政府换届，美国联邦政府对该项目的具体投入尚 不明确。

在欧洲，国家层面的研究则稍显弱势。MetaHIT 是第一个 欧洲微生物组的项目。该项目于 2008 年发起并于 2012 年完成， 预算比美国的人类微生物计划的规模要小一些，约为 2100 万欧 元。MyNewGut 是欧洲第二个主要项目 （2013-2018），预算 约为 1300 万欧元，研究重点则专注于肠道微生物组，大脑发育 和饮食相关疾病之间的关系。

2.2 微生物组技术的生态系统蓬勃发展，技术领域由美国主导

近十年来，专注于微生物组技术的初创公司纷纷成立和融 资，并在 2014-2015 年达到高峰。如图 2 所示，这些公司分布 在不同的治疗领域，其中最主要的是胃肠道疾病，传染病和代 谢紊乱。从 2007 年到 2017 年 5 月，累计融资规模达 12 亿欧元。 美国占了 77％的资金，其次是欧洲，占比为 21％。排名前五的 公司获得的资金支持占总融资金额的 50％左右。这五家公司分 别是 Seres Therapeutics、4D Pharma、Synthetic Biologics、 Synlogic 和 C3J Therapeutics。除了 4D Pharma 是欧洲公司之 外，其余四家都位于美国。

在过去的几年里，大型制药公司都已采取不同的策略开展微生物组研究。在排名前 50 的制药公司中，有 35 家明确表达了对微生物组研究的兴趣。他们中的一些公司正在与微生物组技术公司建立合作伙伴关系。 例如，辉瑞（Pfizer）和杨森 （Janssen）在 2013 年共同投资了 Second Genome。Second Genome 目前正在开发两种主要产品，分别针对 II 期非酒精性 脂肪性肝炎和炎症性肠病（IBD）。此外，法国的 Enterome 已与强生（Johnson ＆ Johnson），武田（Takeda）和艾伯 维（AbbVie）在炎症性肠病领域建立了战略合作伙伴关系， 而在免疫肿瘤学方向它与 Bristol-Myers Squibb 密切合作。雀 巢健康科学和 Enterome 还合资创建了一家公司，Microbiome Diagnostics Partners，以开发基于微生物组的创新诊断方法。

大型制药公司也开始投资研发硬件。杨森（Janssen）在 2008 年创建了人类微生物研究所，这为微生物组技术提供了最 先进研发设施和有利的环境。默克（Merck）于 2016 年成立了 剑桥探索科学中心，以促进关于微生物组在疾病过程中作用的 基础研究。辉凌（Ferring Pharmaceuticals）正在为卡罗林斯 卡研究所的转化微生物组研究中心提供资金，以探讨微生物组 在妊娠相关医学问题中的角色。

风投基金也非常积极地为初创的微生物组技术公司提供融 资。在此，笔者举两家风投基金为例：位于巴黎的 Seventure Partners 和位于马萨诸塞州剑桥的 Flagship Pioneering。 Seventure Partners 在很大程度上促成了 Enterome 于 2011 年成立，并参与投资了其他许多在欧洲和其他地区的微生物 组 技 术 公 司， 如 MaaT Pharma，TargeDys，LNC，Eligo Bioscience，Vedanta Biosciences，以及一些动物健保公司。 相应的，Flagship Pioneering 的投资组合也覆盖了广大领域。 例如，其投资 Seres Therapeutics，进行炎症性肠病和艰难梭 菌感染的治疗方法研发。它还通过创立 Indigo Agriculture 来涉 足植物微生物组领域。

2.3 私营微生物组技术平台崭露头角，引领第三次微生物组

研发与应用的浪潮 研究方案 / 方法的标准化是微生物组领域的一个热点话题。 由于目前尚无适用于微生物组分析的通用标准，所以结果存在 可重复性方面的挑战。根据笔者的实践经验，高污染风险存在于临床试验的若干阶段，其中风险最高的环节是采样。在测序 之前，样品可能在运输过程中或在前处理时（从复杂的基质中 提取 DNA）受到污染。另一方面，如何长期稳定地保存微生物 组样本也亟待解决。某些研究机构，例如卢森堡综合生物银行 （Integrated BioBank of Luxembourg）正在研究处理、保存微 生物组样本的最佳方法。

此外，对微生物组样本库的需求也在增长。样本库将为研 究人员提供涵盖大量人群的数据。大型制药公司和生物技术公 司将通过大数据分析将样本库用于发现新的生物标记物，或者 在粪菌移植（FMT）前筛选符合特定肠道菌群特征的捐赠者。 例如，在美国，非营利性的粪便银行 OpenBiome 正依据 FDA 新药研究流程开发粪菌移植疗法（FMT），同时也为临床医生 提供随时可用于粪菌移植手术的粪便样本。 在临床试验中，申办方通常将研究的某些环节分包给合同 研究组织（CRO），如志愿者招募，采集生物样本和测试分析。 目前，在涉及微生物组的临床试验中，对能提供多样化服务的 CRO 的需求正在增长。申办方希望 CRO 公司能提供从方案设 计 / 撰写，采样工具制备，到样本处理、测序和生物信息分析 等全系列服务。

临床试验中需要严格遵循临床试验方案，因为 试验的结果在很大程度上取决于方案能否在多个研究中心被精 确的执行。若试验不同阶段所需的服务、技术采取统一标准的 高水平质控，将进一步提升临床试验的质量。

许多公立机构，例如 BioAster，TNO 或 Metagenopolis 都 是微生物组临床试验的分包商，但是有越来越多的私营企业开 始参与市场竞争。

按照服务的范围，私营分包商主要分成三类：测序服务供 应商，生物信息公司和微生物组服务供应商。典型的测序服务 供应商，比如华大基因或 Fasteris，拥有几种不同的测序技术， 能以具有竞争力的价格提供相对快速的 Sanger 和 NGS 测序服务。第二类的生物信息公司能针对不同的应用目的，针对性的 提供数据分析服务，目前它们也在增加微生物组数据分析工具 的开发。最后一类是能力更为全面的微生物组研究平台，能提 供从方案设计、临床试验执行、生信分析、到报告 / 论文撰写的 全方位服务，这其中以 Mérieux NutriSciences，Nizo，Atlantia 为代表。

3. 结语

尽管美国有许多大型微生物组研究项目，但就微生物组研 究的整体水平而言，欧洲不仅先人一步，且现在仍然领先于美国。 中国在微生物组领域的论文发表数量，以及国家资助的研究项 目显著增加，显示出有迅速赶上的趋势。

在微生物组研究中，美国的研究主要是由私人投资。除资 金充足的生物技术公司外，大型制药公司也采取不同的策略在 这个领域布局。以胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱为重点，它 们涉足了广泛的领域。同时，对用于生物标记物研究的微生物 组样本库的需求也日益增加。此外，在制定未来的微生物组分 析标准方面也需要更多的关注与投资。食品，制药和化妆品公 司需要把自己研究的部分工作进行分包，微生物组 CRO 正在欧 美兴起，预计未来几年对具有全方位能力的微生物组 CRO 的需 求将以更快的速度增长。

数据来源：

[1] Clinicaltrials.gov 网站（截止于 2018 年 1 月）

[2] PubMed 网站（截止于 2018 年 1 月）

[3] 中国国家药品监督管理局药品审评中心网站（截止于 2018 年 1 月）

[4] 梅里埃营养科学集团内部资料

参考文献：

[1] 人类微生物组计划网站

[2] Païssé S, Valle C, Servant F, Courtney M, Burcelin R, Amar J, Lelouvier B. (2016) Comprehensive description of blood microbiome from healthy donors assessed by 16S targeted metagenomic sequencing. Transfusion. 56:1138-47. doi: 10.1111/trf.13477.

[3] Aragón IM, Herrera-Imbroda B, Queipo-Ortuño MI, Castillo E, Del Moral JS, Gómez-Millán J, Yucel G, Lara MF. (2016) The Urinary Tract Microbiome in Health and Disease. Eur Urol Focus. pii: S2405-4569(16)30159-6. doi: 10.1016/ j.euf.2016.11.001.

[4] Nguyen LD, Viscogliosi E, Delhaes L (2015) The lung mycobiome: an emerging field of the human respiratory microbiome. Front Microbiol. 13;6:89. doi: 10.3389/ fmicb.2015.00089.

[5] Kumar A, Chordia N (2017) Role of Microbes in Human Health. Appli Microbiol Open Access 3:131. doi:10.4172/2471-9315.1000131

英文原作：

Etienne Casal 梅里埃营养科学集团 执行副主席

Murielle Cazaubiel 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 总经理（时任）

Françoise Le Vacon 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心首席科学官

Alessandra De Martino 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心战略市场经理

中文作者：万林、刘洋、李定强

来源：梅里埃营养科学集团