真正的连续制造

警醒的数据

• 药品召回数量的增加可谓触目惊心。过去三年间召回的数量几乎已经达到了此前九年间的总和。制造过程中的污染是主要因素之一。

• 效率低下的工艺导致每年损失约500亿美元的生产成本。

•FDA的数据指出，目前大约有300种药品处于供不应求的状态。

制药行业在足足50多年的时间里一直使用批次处理，每一个阶段都要进行严格的测试（图1），尤其是固体口服剂型的制备。这种方式在很大程度上依赖于标准操作程序和工艺控制，没有解决最关键的问题——常规批次处理终点出现的波动只能通过操作人员的人为干预进行控制。正如上述列出的各种各样的数据，说明了药品的生产不能再使用主观和可变的控制措施。

图1：批次生产

连续制造则适合解决终点的波动，并且可以消除“工艺”对操作人员的依赖。也就是说，当且仅当保留一些必要步骤之后，制药行业就可以充分利用连续制造这种方式。

一些行业（不包括制药行业）中运用的连续制造通常因为逆流和粘滞，导致停留时间分布（RTD）变宽，不可避免地影响到质量和控制。因此，是为了经济因素而使用连续制造——如同精致的美食与批量生产的食品之间的对比一样。

图2：自动化的批次处理

在制药行业中，一些制造商运用高度自动化的批次处理，而不是连续制造，他们认为前者是更好的选择。这样的情况下仍然保留了多个批次操作，例如流化床干燥，其间通过自动化转移系统连接，这些单元操作的每一个阶段依然需要单独进行控制和监控（图2）。在线监测尽可能地被用于替代操作人员的介入，判断终点。不过，无论是自动化的批次处理，或是宽RTD的连续制造，或是两者的结合，都不适合广泛地运用于制药领域。为了维持产品质量需要实施高水准的控制，这只能在稳定状态得以实现，如果失去控制，要有能力正确处理生产线中的产品，这个要求严重地限制了连续制造在制药行业中的运用。

换言之，制药行业需要的是“新世代”（Next Genera-tion）（21世纪）这样的真正的连续制造，它具有独特的性质，能够满足监管和质量等所有的要求。

模式转变：真正的连续、单罐制造

真正连续的、单罐制造是构建在“连续流”的理念之上的。运用具有独特自清洁能力的双轴处理器，持续不断地输入、加工和输出物料，颗粒以高度分层的工艺物料流方式移动，在此基础上形成真正的连续制造。

利用热、机械或化学手段，在很宽的范围内以最低程度的剪切力或压力峰值，高效地转移能量，特别有利于处理敏感的输入物料，这些物料可能或不能使用水或蒸汽。制粒工艺的停留时间通常低至5-15 秒（包括制粒、干燥和筛分），所获得的最合适的颗粒可以用于压片或灌装胶囊（图3）。

图3：新一代（21世纪）的真正连续型、单罐处理

真正连续的单罐处理具有显著的改进，消除了过热区域和空白区域，从而在工艺工程学上实现了时间和空间的双重控制，同时保持了较高水平的工艺连续性。另一个关键之处在于整合的理念。所有的操作都整合入单独一件设备中，即“单罐”，这个术语意味着最大程度地减少了所需的人员干预。原料从一端输入，符合明确界定的终点的终产品从另一个端口输出。

此外，真正的连续型加工可以显著地减少占地面积（得益于整合的理念），这种加工方法灵活且多样化，除了最大程度地减少了环境的负担，还能显著地减少资金成本和浪费。

变革时代的到来

事实上，FDA正在敦促制造商转为使用连续加工方式，原因在于它具备多种优势，包括灵活性、可靠性和可升级性。不过最重要的是，制药行业迫切需要缓解自身面临的束缚，将重心置于质量制造（通过确定的风险和产品质量而实现QbD，质量源于设计）。真正的连续型加工不仅解决了与监管要求和质量有关的根本问题，还能显著减少制造商的资金和运营成本、生产占地面积、废料和停机时间，同时能够显著地加快产品的上市速度。

参考文献：

Number of Drug Recalls Surges at FDA, Led by Mid-Level Concerns,Posted 11 August 2014, by Alexander Gaffney, RAC Nickerson, J.; Macher, J., Pharmaceutical industry wastes $50 billion ayear due to inefficient manufacturing. McDonough School of Business,Georgetown University, and Olin School of Business, WashingtonUniversity

FDA Drug Shortages

Drug Shortage in the U.S. May Pose Deadly Problem for Patients

FDA Perspective on Continuous Manufacturing, IFPAC Annual Meeting, January 2012